Syndrome de délétion interstitielle de 4q incluant NR3C2 causant un pseudohypoaldostéronisme

Abstract

Les délétions interstitielles et terminales du chromosome 4q ont été décrites depuis de nombreuses années et présentent des phénotypes variables en fonction de la taille de la délétion présente. Les caractéristiques cliniques peuvent inclure un retard de développement, des difficultés de croissance, des différences digitales, des caractéristiques dysmorphiques et des anomalies cardiaques. Nous présentons ici un nourrisson atteint de pseudo-hypoaldostéronisme dont on a découvert qu’il présentait une délétion de la région 4q31.21q31.23, y compris NR3C2. Des mutations hétérozygotes de NR3C2 ont été signalées comme étant à l’origine du pseudohypoaldostéronisme autosomique dominant de type 1 (PHA1A). Ceci représente un cas rare de PHA1A dû à une délétion interstitielle contiguë et souligne l’importance d’évaluer les patients présentant des délétions chevauchantes pour le PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Bâle

Faits établis

– Les délétions interstitielles et terminales du chromosome 4q présentent des phénotypes variables, notamment un retard de développement, des difficultés de croissance, des différences digitales, des caractéristiques dysmorphiques et des anomalies cardiaques.

– Les mutations du gène NR3C2, situé sur le chromosome 4q, provoquent un pseudohypoaldostéronisme de type 1 (PHA1A) autosomique dominant.

Novel Insights

– Ce cas est celui d’un patient présentant une rare délétion de 6,4 Mb de 4q31.21q31.23 qui s’est avéré avoir un PHA1A dû à la délétion de NR3C2.

– Les patients présentant des délétions 4q incluant NR3C2 devraient être évalués pour le PHA1A, car cela peut parfois être subtil ou peu symptomatique.

De nombreux cas ont été rapportés dans la littérature du syndrome de délétion 4q, également appelé syndrome 4q-, un phénotype variable qui peut inclure un retard de croissance, des anomalies digitales, un retard de développement, un trouble du spectre autistique, des anomalies cardiaques et des anomalies squelettiques . L’incidence a été estimée à 1 sur 100 000, la majorité des délétions se produisant de novo. La taille de ces délétions et les points de rupture exacts varient, allant de petites délétions interstitielles à des délétions terminales plus importantes. Nous rapportons ici le cas d’un nouveau-né présentant une délétion de 6,4 Mb de la région 4q31.21q31.23, y compris NR3C2 (OMIM 600983), diagnostiquée dans le cadre d’un pseudo-hypoaldostéronisme (PHA). Les délétions chevauchantes sont rares dans la littérature ; sur les 6 cas de délétions chevauchantes, seuls 4 incluent 4q31.23 ; 2 cas ont été identifiés par caryotype avant la disponibilité des puces à ADN. NR3C2 code pour le récepteur minéralocorticoïde, qui répond à l’aldostérone pour réguler la transcription de plusieurs gènes cibles afin de favoriser l’équilibre hydrique et l’homéostasie du sodium et du potassium. Il a été démontré que des variantes pathogènes hétérozygotes de perte de fonction dans NR3C2 sont à l’origine du pseudo-hypoaldostéronisme autosomique dominant de type 1 (PHA1A ; OMIM 177735). Le syndrome de délétion interstitielle 4q n’a été que rarement associé au PHA1A, et nous rapportons cette situation peu commune et discutons des implications cliniques.

Rapport clinique et méthodes

Le patient a été évalué pour la première fois par la génétique en tant que patient hospitalisé à l’âge de 2 mois en raison d’un résultat anormal du microréseau. Le mâle caucasien est né d’une mère primigeste de 32 ans par césarienne à 28 semaines de gestation en raison d’une pré-éclampsie maternelle. La grossesse a été conçue à l’aide de clomiphène et d’une insémination intra-utérine en raison d’antécédents maternels de syndrome des ovaires polykystiques. Les échographies prénatales étaient normales, à l’exception d’un cordon ombilical à deux vaisseaux. Les antécédents familiaux étaient remarquables pour le père ayant des antécédents de retard de langage ; sinon, les antécédents familiaux n’étaient pas remarquables. Il n’y avait pas de consanguinité.

À la naissance, les paramètres de croissance pour l’âge gestationnel comprenaient un poids de 1 425 g (95e percentile, Z-score 1,6), une longueur de 40,6 cm (96e percentile, Z-score 1,7) et un périmètre crânien de 28 cm (96e percentile, Z-score 1,7). Le nouveau-né a été transféré à l’unité de soins intensifs néonatals en raison de sa prématurité. On a découvert qu’il avait des hernies inguinales bilatérales. Pendant son séjour dans cette unité, le nourrisson a présenté des anomalies électrolytiques importantes, notamment une hyponatrémie, une hyperkaliémie, une hypercalcémie et une acidose métabolique. Ses anomalies électrolytiques et son taux élevé d’aldostérone étaient les plus cohérents avec l’HTP. Une échographie rénale et vésicale s’est avérée normale, et le nourrisson a subi une réparation de hernie inguinale. Les anomalies électrolytiques se sont améliorées au fil du temps avec la prise en charge médicale (supplémentation en chlorure de sodium et fludrocortisone), et le nourrisson a été renvoyé à la maison au 75e jour de vie.

Étant donné le diagnostic de PHA, un panel de gènes comprenant le séquençage et l’analyse de délétion/duplication de SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G et NR3C2 a été réalisé. Les méthodes comprenaient une extraction d’ADN suivie d’un séquençage de nouvelle génération sur l’instrument Illumina MiSeq, aligné sur le génome de référence humain (GRCh37/hg19) à l’aide de l’aligneur Burrows-Wheeler. L’analyse du dosage a été effectuée par normalisation de la profondeur de lecture du séquençage de nouvelle génération. Cela a permis de détecter une délétion hétérozygote pathogène du gène entier de NR3C2 (les points de rupture n’ont pas pu être déterminés, signalés comme c.1-?_2967?del).

Une biopuce chromosomique a été réalisée en utilisant des sondes de nombre de copies et de polymorphisme mononucléotidique sur une biopuce du génome entier avec la plateforme Affymetrix CytoScan HD. Les données ont été analysées et rapportées en utilisant le génome humain NCBI de février 2009, version 37.1 (hg19). Sur la base des résultats de la matrice, une FISH en métaphase et interphase de la région 4q31.22 a été réalisée en utilisant la sonde CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) chez le patient et ses parents.

Le nourrisson est revenu à la clinique de génétique à l’âge de 9,75 mois (6,75 mois corrigés compte tenu de la prématurité). Il a dû être alimenté par sonde nasogastrique jusqu’à l’âge de 5 mois environ. Le nourrisson présentait un léger retard de développement ; il tendait les bras pour attraper des objets à l’âge de 2 mois et se retournait d’avant en arrière de façon irrégulière à l’âge de 9 mois. À l’âge de 9 mois, il n’était pas encore assis sans soutien. Il a bénéficié de thérapies dans le cadre du programme d’intervention précoce, notamment de physiothérapie et d’ergothérapie. L’examen physique à ce moment-là se caractérisait par des sourcils clairsemés, des paupières normales, une pointe nasale bifide avec un nez retroussé, une apparence normale des oreilles, des cheveux clairsemés sur le cuir chevelu et une clinodactylie bilatérale du 5e doigt. Les paramètres de croissance (corrigés pour la prématurité) comprenaient un poids de 6,44 kg (1er percentile, Z-score -2,2), une longueur de 64,8 cm (8e percentile, Z-score -1,4) et un périmètre crânien de 41,7 cm (3e percentile, Z-score -1,9). En termes de gestion de son ASP, la fludrocortisone a été arrêtée à l’âge de 5 mois, et il est resté sous suppléments de chlorure de sodium.

Résultats

La biopuce chromosomique a révélé une délétion d’environ 6,4 Mb de 4q31.21 à 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), y compris NR3C2 (Fig. 1), chez le patient. Aucune autre variante pathologique du nombre de copies n’a été identifiée. Cette délétion a également été confirmée par FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Les deux parents ont présenté un schéma FISH normal, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), confirmant une origine de novo chez notre patient. Aucun réarrangement parental n’a été identifié.

Discussion

Nous présentons un cas rare de syndrome de délétion interstitielle 4q avec PHA associé. Le PHA1A est connu pour être causé par des mutations hétérozygotes ou des perturbations dans NR3C2 et est hérité d’une manière autosomique dominante . Certains individus peuvent n’être affectés que de manière subclinique par le PHA, et même ceux qui sont affectés ont tendance à avoir une évolution légère et à ne plus avoir besoin de traitement à l’âge de plusieurs années. De grandes délétions comprenant des exons uniques ou multiples de NR3C2 ont également été observées chez les patients atteints de PHA1A.

Dans la littérature, les individus présentant des délétions chevauchantes dans la région 4q ont été signalés comme présentant un retard de langage, des difficultés d’apprentissage, une macrocéphalie, un bossage frontal, une lèvre supérieure proéminente, une polydactylie postaxiale bilatérale et des crises d’épilepsie. Bien que de nombreux patients de la région 4q soient décrits dans la littérature, seuls deux d’entre eux présentaient des caractéristiques pouvant être compatibles avec l’HTP. La pénétrance variable de l’HTP a été notée, car certains individus présentant des mutations de NR3C2 n’étaient pas affectés ou présentaient un phénotype léger qui n’a pas été reconnu. Des études fonctionnelles ont indiqué que les mutations du gène NR3C2 provoquent la maladie par haplo-insuffisance ; il n’est donc pas surprenant que la délétion du gène entier dans ce cas ait entraîné le phénotype clinique du PHA1A. On a découvert qu’un patient atteint de PHA1A, dont le cas avait été signalé précédemment, présentait une délétion intragénique des exons 3-5 de NR3C2 identifiée sur une biopuce, ce qui apporte un soutien supplémentaire à la perte de fonction par une délétion hétérozygote entraînant le PHA1A.

Notre patient partage plusieurs caractéristiques décrites précédemment chez des patients présentant des délétions 4q superposées, notamment un retard de développement, des anomalies digitales et des différences dans la forme du nez. Bien que le PHA1A n’ait pas été signalé chez la majorité des patients, il est certainement possible que des cas subcliniques aient été manqués. Deux cas de délétions incluant 4q31.23 identifiés par caryotype n’ont aucune mention d’anomalies électrolytiques ; cependant, les données de microréseau ne sont pas disponibles pour confirmer les points de rupture des délétions et l’inclusion (ou l’exclusion) de NR3C2 . Un cas diagnostiqué avec le syndrome de trigonocéphalie d’Opitz C et l’ASP, publié en 1990, a été déterminé ultérieurement comme étant porteur d’une microdélétion de 4q28.3q31.23, entraînant une délétion proximale de NR3C2 . Il existe également un rapport de cas d’un patient présentant une délétion de 4q28.3q31.23, y compris NR3C2, qui a été noté comme présentant une hyponatrémie ; ce nourrisson est décédé en raison d’autres comorbidités . Les auteurs ont proposé que l’hyponatrémie puisse être causée par la délétion de NR3C2, mais n’ont pas établi de lien spécifique avec le PHA1A. Il est hautement possible que l’hyponatrémie dans ce cas soit liée à une PHA non reconnue. Par conséquent, une surveillance étroite du taux de sodium chez les personnes présentant une délétion 4q incluant NR3C2 est fortement recommandée.

La délétion dans notre cas comprend 37 gènes, dont la plupart ne sont actuellement pas associés à un phénotype clinique reconnu. Les gènes connus pour être liés à des conditions autosomiques récessives dans cette région comprennent GAB1 (OMIM 604439 ; surdité autosomique récessive-26), SLC10A7 (OMIM 611459 ; petite taille, amélogénèse imparfaite et dysplasie squelettique avec scoliose) et MMAA (OMIM 607481 ; acidurie méthylmalonique sensible à la vitamine B12). Le nourrisson avait un dépistage auditif normal, un dépistage métabolique normal chez le nouveau-né et aucun signe de dysplasie squelettique ; il est donc peu probable qu’il soit porteur d’une mutation de l’un de ces gènes sur l’autre allèle. Le seul gène connu pour être associé à une affection autosomique dominante dans cette région, à part NR3C2, est EDNRA (OMIM 131243). Des variantes pathogènes spécifiques de gain de fonction d’EDNRA sont associées à une dysostose mandibulofaciale autosomique dominante avec alopécie, ce qui ne correspond ni au phénotype ni au mécanisme mutationnel de ce patient.

Notre cas de syndrome 4q a été diagnostiqué en raison de son ASP symptomatique, mais le syndrome de microdélétion 4q peut être identifié par d’autres caractéristiques cliniques chez des patients sans symptômes manifestes d’ASP. Tout patient présentant une délétion 4q incluant NR3C2 justifie donc une évaluation endocrinologique étant donné les symptômes variables de l’ASP. De plus, tout panel de gènes révélant une importante délétion de NR3C2 devrait inciter à réaliser une biopuce pour évaluer la présence de délétions contiguës plus importantes. Il est certainement possible que des cas légers de PHA1A aient été manqués chez d’autres patients présentant une délétion 4q. Une étude plus rigoureuse est nécessaire pour déterminer la fréquence des PHA cliniquement pertinents chez les patients trouvés avec des délétions de NR3C2.

Remerciements

Les auteurs tiennent à remercier la famille du patient pour nous avoir permis de partager ce cas.

Déclaration d’éthique

Les parents du patient ont donné leur consentement éclairé écrit pour la publication de ce cas.

Déclaration de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Contributions des auteurs

Tous les auteurs ont participé à la conception et au design du travail. A.B.P. a rédigé le projet initial, qui a fait l’objet de révisions critiques par K.I. et A.R. H.M.K. a fourni la figure et des révisions critiques supplémentaires. Les auteurs sont responsables de ce travail et l’ont approuvé pour publication.

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