Syndrome de Raynaud : étiologie et prise en charge | Rhumatologie clinique

Pathophysiologie

Bien que Maurice Raynaud ait considéré que la FR était le résultat d’une hyperactivité du système nerveux sympathique (SNS), Depuis l’observation par Lewis12 de la persistance de la FR après l’interruption de la SNS, on pense que les facteurs les plus influents sont locaux, dépendants ou non de l’endothélium vasculaire.

Facteurs indépendants de l’endothélium

Le froid ou le stress provoquent une activation du SNS, qui agit sur les récepteurs a2-adrénergiques des muscles lisses des vaisseaux périphériques, entraînant leur vasoconstriction. L’activité de ces récepteurs a2-adrénergiques est augmentée chez les patients atteints de FR, sans qu’il soit nécessaire de constater un dysfonctionnement endothélial13. On pense que c’est le principal mécanisme dans le RF14 primaire.

Facteurs dépendants de l’endothélium

L’endothélium participe à la régulation du tonus vasculaire par des médiateurs de la vasodilatation (prostacycline, oxyde nitrique) ou de la vasoconstriction (endothéline 1). En outre, l’endothélium libère des neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine, le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) ou la substance P ayant une action vasodilatatrice15. 15 Le dysfonctionnement de l’endothélium causé par des épisodes d’ischémie-reperfusion ou par des dommages immunitaires directs ou indirects16,17 pourrait entraîner une surproduction d’endothéline-1 et une diminution des agents vasodilatateurs18-20. 18-20 Ce mécanisme n’est probablement pas le défaut initial de FR associé à la ScS, mais les dommages endothéliaux favorisent une série de processus qui déterminent la lésion vasculaire structurelle de la ScS. En effet, les dommages endothéliaux sont capables d’activer les cellules lisses vasculaires, qui migrent vers l’intima et se différencient en myofibroblastes. Les myofibroblastes sécrètent une quantité accrue de collagène et de matrice extracellulaire19,20, ce qui entraîne une prolifération intimale et une fibrose ultérieure caractéristique des artères digitales des patients atteints de ScS21 . En outre, les lésions endothéliales favorisent la production de médiateurs proangiogéniques (VEGF)22,23, associée à une diminution des agents inhibiteurs de l’angiogenèse (TSP-1)24, ce qui contribue finalement à l’architecture capillaire déformée de la ScS. D’autre part, les lésions endothéliales augmentent l’adhésion des plaquettes, ce qui entraîne la production de facteurs vasoconstricteurs, tels que la sérotonine et le thromboxane A2, et active la cascade de coagulation, tout en produisant une diminution de la fibrinolyse, ce qui favorise la formation de microthrombus, également observée dans les vaisseaux sclérodermiques14.

Clinique

Le phénomène de Raynaud se produit généralement en 2 phases. La première est une phase ischémique, causée par une diminution ou une occlusion du flux capillaire, qui se manifeste respectivement par une cyanose ou une pâleur. Cette diminution du débit est secondaire à une vasoconstriction excessive des artérioles digitales afférentes. Dans de nombreux cas, la diminution du débit est plus légère au début de l’épisode, entraînant une cyanose, puis devient plus intense et conduit à une obstruction vasculaire complète, entraînant une pâleur par la suite. Les zones ischémiques sont généralement bien délimitées, n’apparaissant initialement que dans un ou plusieurs doigts. L’ischémie peut s’étendre symétriquement à tous les doigts et parfois à d’autres zones acrales. La présentation clinique est généralement plus légère dans les cas de FR primaire, où il n’y a pas d’altération structurelle des vaisseaux, et est généralement plus importante dans les cas de FR associée à la ScS, où en plus de la vasoconstriction fonctionnelle, les artérioles présentent des lésions obstructives, telles que la prolifération intimale ou l’hypertrophie médiane. Les épisodes d’ischémie peuvent être indolores, mais dans les cas graves, ils peuvent s’accompagner d’une douleur aiguë sévère, notamment en cas d’occlusion totale du flux sanguin. C’est dans ces situations que l’ulcération ou la nécrose survient le plus souvent.15

La deuxième phase de la FR est la reperfusion, qui survient lorsque la vasoconstriction artériolaire disparaît. Cliniquement, elle se présente sous forme de rougeur, secondaire à une hyperémie réactive. Elle peut s’accompagner de paresthésies et de dysesthésies dans les doigts. Ils sont généralement bénins, bien qu’ils puissent être plus intenses et entraîner une certaine incapacité fonctionnelle.

Pour une évaluation correcte du problème, il est important de différencier ces épisodes de l’autoperception habituelle de la peau froide chez les patients atteints de RF, et de distinguer les ulcérations des autres lésions digitales fréquentes dans la ScS, mais pas toujours liées à la RF, comme les fissures, l’atrophie cutanée, les lésions traumatiques et, parfois, la surinfection, qui nécessiteront une autre approche thérapeutique1.

Diagnostic

Une anamnèse adéquate avec des réponses positives à trois questions1 est suffisante pour le diagnostic de FR:

• –

  Vos doigts sont-ils particulièrement sensibles au froid ?

• –

  Changent-elles de couleur lorsqu’elles sont exposées au froid ?

• –

  Viennent-elles blanches ou bleues ?

Il n’est donc pas nécessaire de recourir à des tests provocateurs ou à des techniques de diagnostic compliquées. Cependant, on tente continuellement de mettre au point de nouvelles techniques de diagnostic et d’évaluation qui permettent une plus grande objectivité dans l’évaluation de la FR, comme la thermographie, la pléthysmographie, la pression artérielle numérique, la mesure du débit par laser Doppler, etc. En général, ils sont peu utiles dans la pratique quotidienne, en raison de leur complexité technique, de leur fiabilité variable et de leur faible reproductibilité.

Donc, l’évaluation de la FR repose encore sur des données cliniques concernant le nombre et la durée des crises, leur intensité, qui peut être mesurée à l’aide d’une échelle analogique, et la quantification des ulcères ou des zones de nécrose digitale. Le degré d’invalidité peut également être évalué, notamment dans le cadre d’essais cliniques, à l’aide du HAQ, et l’évaluation fonctionnelle globale analysée à l’aide d’instruments standard (AIMS2, SF-36)25.

Une fois le diagnostic de FR posé, une anamnèse et un examen physique visant à écarter les manifestations cliniques de maladies systémiques sont essentiels. Pour compléter le bilan, une capillaroscopie et une recherche d’anticorps doivent être effectuées dans tous les cas. Si les deux tests, ainsi que l’histoire clinique et l’examen physique, sont négatifs, il s’agit très probablement d’une FR primaire. Si, en revanche, la capillaroscopie est pathologique et/ou les anticorps sont positifs, il est très probable que le patient souffre d’une maladie systémique et doit faire l’objet d’une investigation et d’un suivi appropriés, même en l’absence d’autres résultats cliniques.

Traitement

Il n’existe pas de protocole de prise en charge établi et universellement accepté pour le traitement du phénomène de Raynaud. Bien que de nombreuses études aient été menées, la plupart d’entre elles ne présentent pas un niveau de preuve suffisant quant à l’efficacité des traitements testés. Cela s’explique par le fait que la plupart des essais sont menés sur un petit nombre de cas, y compris des patients atteints de la maladie de Raynaud primaire et secondaire, dont les résultats et les pronostics sont généralement très différents. En outre, de nombreux essais ne tiennent pas compte de l’effet placebo lors de l’analyse des résultats, qui peut atteindre 20 à 40 %34,55,60.

Mesures générales

Chez de nombreux patients présentant des symptômes légers à modérés, les mesures générales peuvent être suffisantes et le traitement pharmacologique n’est pas nécessaire. L’essentiel est non seulement d’éviter le froid dans les zones touchées, mais aussi de maintenir une température corporelle adéquate grâce à des vêtements chauds, à l’utilisation de gants, de chaussettes, de bottes, etc. Chez les patients chez qui la FR a un déclencheur émotionnel, les techniques de relaxation peuvent aider à gérer les situations stressantes. Cependant, une étude multicentrique comparant la nifédipine à des techniques de biofeedback avec double masquage n’a montré aucun avantage des techniques de biofeedback, et la nifédipine s’est avérée être un traitement sûr et efficace.26 D’autre part, il est essentiel d’éviter l’utilisation de médicaments ou de substances susceptibles de provoquer une vasoconstriction, comme les bêta-bloquants, l’interféron, les agonistes sérotoninergiques (sumatriptan), les alcaloïdes, la cocaïne, la caféine ou la nicotine. Bien qu’aucune association claire entre le FR et le tabagisme n’ait été démontrée, une incidence plus élevée de complications a été observée chez les patients qui fument27,28. L’utilisation d’œstrogènes est controversée car l’hormonothérapie substitutive a été associée au RF29. Cependant, il a également été observé que les œstrogènes sont capables de médier la vasodilatation dépendante de l’endothélium chez les patients atteints de SSc30, ce qui pourrait produire un effet bénéfique.

Vasodilatateurs

Antagonistes calciques. Ils constituent actuellement le traitement de premier choix. Ils agissent comme des vasodilatateurs, en inhibant l’entrée du calcium dans les cellules musculaires lisses vasculaires et cardiaques31. Selon le point de liaison au canal calcique, on distingue 4 types d’antagonistes du calcium, mais ce sont les dihydropyridines, qui ont une plus grande sélectivité pour les cellules lisses vasculaires et un effet inotrope et chronotrope moindre, qui sont les plus adaptées au traitement des patients atteints de FR. Ces derniers présentent toutefois des effets secondaires fréquents, tels que des œdèmes (24%), des maux de tête (17%), des bouffées vasomotrices (8%) et des vertiges (7%), qui sont la conséquence d’une vasodilatation excessive, et une tachycardie réflexe (3%), secondaire à l’absence d’effet inotrope et chronotrope26. L’efficacité des antagonistes du calcium a été démontrée dans différentes études. Une méta-analyse portant sur 8 essais d’antagonistes du calcium pour le traitement de la FR, avec un total de 109 patients atteints de ScS, a démontré une réduction significative du nombre de crises (réduction moyenne de 8,3) et de leur intensité (35%) après 2 semaines de traitement32 . Dans une étude comparative entre l’iloprost et la nifédipine, cette dernière s’est également avérée efficace pour réduire le nombre d’ulcères digitaux33. Une autre méta-analyse récente de 17 essais en double aveugle entre les antagonistes du calcium et le placebo, incluant un total de 348 patients atteints de FR (125 avec SSc), a montré des résultats similaires, bien que les patients atteints de SSc aient eu une réponse moins bonne34. La nifédipine est l’antagoniste calcique le mieux étudié, généralement utilisé à des doses de 10-30 mg 3 fois par jour, mais des études avec d’autres dihydropyridines (amlodipine, félodipine, isradipine)35-38 semblent également soutenir l’utilité de ces dernières. L’amlodipine, une dihydropyridine à longue durée d’action qui, prise entre 5 et 20 mg une fois par jour, présente un profil de tolérance très intéressant pour l’utilisation clinique, figure au premier rang de ces médicaments20,39. L’utilisation de la nicardipine, ou d’autres antagonistes calciques non dihydropyridines comme le diltiazem et le véraparamil, est plus controversée, avec des résultats incohérents dans les études publiées40-42.

Prostaglandines. Ils sont largement utilisés comme traitement de deuxième intention pour la FR, principalement dans les cas graves qui ne répondent pas au traitement vasodilatateur standard avec des inhibiteurs calciques. Leur mécanisme d’action n’est pas complètement clair : ce sont de puissants vasodilatateurs, des agents antiplaquettaires et ils ont également un effet immunomodulateur et cytoprotecteur moins connu qui se prolonge au-delà du moment de l’administration43,44. Depuis le début des années 1980, différentes prostaglandines ont été étudiées comme thérapie pour la RF. Dans une étude ouverte menée chez des patients sélectionnés, la prostaglandine E1 (alprostadil) a diminué le nombre et l’intensité des crises de FR et a amélioré la guérison des ulcères digitaux. Bien que ces données n’aient pas été confirmées par un essai multicentrique contrôlé par placebo sur 55 patients atteints de FR45, des études ultérieures ouvertes sur un petit nombre de patients atteints de FR semblent démontrer que l’alprostadil a une efficacité similaire à celle d’autres prostacyclines à un coût moindre46,47. La prostacycline I2 (époprosténol) s’est également avérée efficace pour réduire la fréquence et l’intensité des crises de FR dans différentes études48-50. Mais la prostacycline la plus utilisée est l’iloprost, un analogue stable de la prostacycline PGI2, dont l’utilisation est la plus largement soutenue dans la littérature51-55. Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 131 patients atteints de FR associée à la ScS a montré une diminution significative de la fréquence et de l’intensité des crises et une augmentation significative de la guérison des ulcères ischémiques55. Une méta-analyse de 7 essais, 5 avec l’iloprost intraveineux (iv) et 2 avec des prostacyclines administrées par voie orale, incluant un total de 337 patients (220 avec l’iloprost iv), démontre l’efficacité de l’iloprost iv pour réduire à la fois la fréquence et l’intensité de la FR et améliorer les ulcères. En revanche, aucune des prostacyclines administrées par voie orale, l’iloprost et le cicaprost, ne présente de bénéfice statistiquement significatif56-58. Des études ultérieures avec l’iloprost oral sur un plus grand nombre de patients n’ont pas non plus réussi à démontrer son efficacité59,60 et d’autres prostanoïdes oraux, comme le misoprostol ou le beraprost, n’ont pas démontré un effet vasodilatateur clair61,62. Les effets secondaires des prostacyclines sont très fréquents, mais généralement légers et assez bien tolérés par les patients. De plus, dans le cas des prostacyclines intraveineuses, ils sont limités à la période de perfusion et disparaissent peu après. Les plus fréquents sont les suivants : maux de tête, bouffées de chaleur sur le visage, douleurs à la mâchoire, nausées, vomissements, diarrhée et hypotension. Tous ces phénomènes dépendent de la vasodilatation et accompagnent la perfusion de prostanoïdes de manière dose-dépendante. Pour minimiser ces effets indésirables, il convient de procéder à une augmentation très lentement progressive du débit de perfusion, personnalisée dans chaque cas, jusqu’à ce que soit atteinte une dose optimale à laquelle l’effet vasodilatateur est suffisant, sans entraîner une gêne excessive pour le patient. Le régime actuellement le plus largement accepté est l’administration d’iloprost iv par intermittence pendant 3 à 5 jours toutes les 4 à 6 semaines pendant les mois d’hiver, car dans les essais cliniques, ce médicament a montré un certain avantage par rapport à la nifédipine pour réduire le nombre et l’intensité des crises33,63.

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Ils sont de puissants vasodilatateurs et ont des effets sur l’endothélium vasculaire. Depuis leur apparition dans les années 1960, ils ont modifié l’évolution de la crise rénale sclérodermique et on suppose maintenant qu’ils pourraient prévenir les lésions vasculaires dans la ScS. Cependant, l’expérience de ces médicaments dans le traitement de la FR est rare, une seule étude ayant montré une tendance à l’amélioration et une autre ayant montré une augmentation du flux digitalique65. Un essai parallèle en double aveugle de 12 semaines comparant le losartan (50mg/jour) à la nifédipine (40mg/jour) a montré une réduction significative de la fréquence et de l’intensité des crises chez les patients atteints de FR primaire traités par le losartan, moins chez ceux atteints de ScS65. A l’heure actuelle, ils ne sont pas utilisés en routine comme traitement de premier choix dans la FR associée à la ScS.

Inhibiteurs alpha-adrénergiques. L’effet de la prazosine, un bloqueur a1-adrénergique, sur la FR a été analysé dans 2 essais66,67 , montrant une amélioration modeste, mais avec une incidence élevée d’effets indésirables, de sorte que son utilisation systématique n’est pas recommandée68. Récemment, une analyse en double aveugle contrôlée par placebo chez 13 patients atteints de FR associée à la ScS a suggéré un bénéfice possible d’un bloqueur a2adrénergique sélectif, qui produit une reperfusion plus rapide après une exposition au froid chez les patients traités, ce qui pourrait contribuer à une moindre lésion ischémique69.

Nitrates. Le protoxyde d’azote (NO) est un puissant vasodilatateur impliqué dans la pathogenèse du FR, ce qui suggère que le traitement par des donneurs de NO pourrait être efficace chez ces patients. C’est pour cette raison que la nitroglycérine topique est utilisée depuis des années dans le traitement de la FR associée à la ScS, bien que cela soit peu reflété dans la littérature70,71.

Supplémentation en L-arginine. La L-arginine, le substrat endothélial du NO, n’a pas démontré son efficacité dans la RF administrée par voie orale. Cependant, les résultats obtenus chez des patients isolés ont suggéré que l’administration intra-artérielle de L-arginine et de nitroprussiate peut être utile dans la gestion aiguë des lésions ischémiques secondaires à la RF73,74.

Inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase. Les 5-phosphodiestérases produisent une vasoconstriction en inhibant l’AMPc et le GMPc, médiateurs de la vasodilatation produite par la prostacycline et le NO, respectivement. Leurs inhibiteurs sont donc de puissants vasodilatateurs des lits vasculaires pulmonaires et systémiques. Bien que son utilisation la plus connue soit le traitement de la dysfonction érectile, le sildénafil s’est avéré efficace dans le traitement de l’hypertension pulmonaire lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené auprès de 22 patients souffrant d’hypertension pulmonaire74 . Une étude ultérieure portant sur 278 patients, dont 84 avaient une maladie rhumatismale associée, a également démontré une efficacité sur l’hypertension pulmonaire chez ces patients75. Bien qu’ils n’aient pas été spécifiquement conçus pour évaluer l’effet sur le phénomène de Rayaud, le sildénafil76,77 et le thaladafil78 semblent tous deux l’améliorer et ont été utilisés avec succès dans des études ouvertes avec peu de patients76-78. Ces données sont confirmées dans la seule étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer l’efficacité du sildénafil dans le phénomène de Rayaud et les ulcères ischémiques73.

Inhibiteurs de l’endothéline. L’endothéline (ET) est un autre vasoconstricteur puissant fortement impliqué dans la pathogenèse de la SSc80. Le bosentan, un antagoniste des récepteurs ETA et ETB utilisé chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire, peut également être utile dans le traitement de la FR et dans la prévention du développement de nouvelles lésions81, comme l’a démontré un essai multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez 122 patients atteints de FR associée à la ScS82. D’autres inhibiteurs sélectifs des récepteurs ETA de l’endothéline, comme le sitaxsentan ou l’ambrisentan, actuellement à l’étude pour évaluer leur efficacité dans l’hypertension pulmonaire, pourraient potentiellement être efficaces dans le traitement du phénomène de Raynaud, bien qu’aucune étude ne soit actuellement disponible.

Inhibiteurs de la sérotonine. La sérotonine est un puissant vasoconstricteur, ce qui suggère qu’un inhibiteur sérotonergique pourrait être utile dans le traitement du FR. Une étude ouverte randomisée portant sur 53 patients atteints de FR primaire et secondaire et traités par la fluoxétine par rapport à la nifédipine a révélé un bénéfice statistiquement significatif chez les patients traités par la fluoxétine, à la fois en termes de réduction du nombre et de l’intensité des crises83 . Cependant, une méta-analyse de l’utilisation de la kétansérine, un autre antagoniste des récepteurs de la sérotonine, n’a trouvé aucun avantage clinique de ce médicament dans le RF84.

Peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP). Il s’agit d’un peptide vasodilatateur, dont on a constaté que les concentrations étaient diminuées chez les patients atteints de FR. Son utilisation n’est pas très répandue, car son efficacité est douteuse et très peu d’études ont été réalisées avec ce médicament.85.

Traitement antiagrégant/anticoagulant

Sur la base des altérations observées dans la fibrinolyse et l’activation plaquettaire, différents traitements antiagrégants ont été essayés (AAS et dipyridamole), avec des résultats contradictoires86,87, et des anticoagulants (comme l’héparine de bas poids moléculaire), avec une certaine amélioration88. Bien qu’il n’existe actuellement aucune recommandation formelle concernant leur utilisation, le recours à un traitement antiplaquettaire avec de faibles doses d’AAS est assez répandu. D’autres études sont nécessaires pour recommander une anticoagulation à long terme chez ces patients.

D’autres traitements comme la pentoxifylline, utilisée dans le traitement des varices, ont montré un certain bénéfice chez des patients sélectionnés89. Le cilostazol, un inhibiteur de la phosphodiestérase III, a produit une vasodilatation de l’artère brachiale, mais sans aucune influence sur les symptômes du FR90.

Traitement antioxydant

De plus en plus d’études soutiennent le concept selon lequel le stress oxydatif est impliqué dans la pathogenèse du FR91,92, aussi différents traitements antioxydants ont été testés, avec des résultats mitigés. Dans une analyse comparant l’antioxydant probucol à la nifédipine, les deux traitements ont réduit la fréquence et l’intensité des crises93 . Cependant, une étude ultérieure en double aveugle combinant une gamme de micronutriments antioxydants (sélénium, carotènes, vitamines C et E et méthionine) n’a trouvé aucun avantage94 et une autre utilisant l’acide ascorbique n’a également trouvé aucun effet sur l’endothélium vasculaire95. On suppose que ces traitements pourraient être plus utiles à des stades précoces de la maladie. Encore une fois, bien que les preuves ne soutiennent pas leur utilisation, les avantages potentiels et le peu d’effets secondaires conduisent de nombreux cliniciens à recommander l’utilisation empirique d’une certaine thérapie antioxydante.20

Chirurgie

La sympathectomie peut être indiquée chez les patients présentant un FR sévère résistant aux autres traitements. Il s’agit d’une technique chirurgicale qui n’est pas sans risque, bien qu’elle puisse être réalisée par thoracoscopie96. Le principal inconvénient est qu’elle n’est pas toujours efficace à long terme97. Ces dernières années, un intérêt croissant a été porté à la sympathectomie digitale98, qui est moins agressive et dont les bons résultats ont été rapportés dans des groupes de patients sélectionnés99.

Traitement de l’ischémie digitale aiguë

Il doit être considéré comme une urgence médicale, et une hospitalisation est généralement nécessaire. Comme mesures générales, il faut recommander le repos, une température ambiante adéquate et le contrôle de la douleur, si nécessaire par une infiltration d’anesthésique local. Il est également essentiel d’éviter les infections au moyen de pansements occlusifs antiseptiques, avec ou sans antibiothérapie générale et débridement chirurgical si nécessaire. Les prostacyclines intraveineuses (iloprost 0,5-2ng/kg/min pendant 1-3 jours) sont généralement choisies comme traitement vasodilatateur. Bien que, comme nous l’avons vu précédemment, cela ne soit pas clair, certains patients peuvent bénéficier d’une anticoagulation avec de l’héparine sodique ou des héparines de faible poids moléculaire pendant 24 à 72 heures. Enfin, si ces mesures ne sont pas efficaces, un traitement chirurgical avec sympathectomie proximale ou digitale peut être envisagé selon les cas55.

En résumé, la prise en charge de la RF passe d’abord par une évaluation adéquate pour écarter une éventuelle connectivite sous-jacente, dont le traitement peut améliorer les symptômes. Des mesures générales, telles que la protection contre le froid, doivent être appliquées dans tous les cas. L’ajout d’un traitement vasodilatateur doit être envisagé dans les cas qui ne s’améliorent pas avec ces recommandations. Les vasodilatateurs les plus utilisés sont les antagonistes du calcium, notamment la nifédipine en formulation à libération retardée à des doses de 30-60 mg/jour ou l’amlodipine à des doses de 5-10 mg/jour. Ces doses peuvent être augmentées, en fonction des besoins et de la tolérance de chaque patient. Dans les cas graves qui ne répondent pas aux doses complètes d’antagonistes du calcium, un traitement intermittent toutes les 4-8 semaines avec des prostacyclines iv (iloprost 0,5-2ng/kg/min pendant 3-5 jours) est recommandé. Bien que les preuves soient insuffisantes, un traitement antiplaquettaire avec de l’AAS à faible dose est souvent recommandé.