Le syndrome d’hyperchylomicronémie primaire ou hyperlipoprotéinémie de type 1 (HLP-1) de la classification de Fredrickson est une maladie génétique caractérisée par une augmentation marquée des taux de triglycérides et de chylomicrons dans le sang qui entraîne un risque élevé de pancréatite et d’autres complications1. Le syndrome est causé par des mutations dans le gène qui code pour l’enzyme lipoprotéine lipase (LPL) ou, plus rarement, par des mutations dans les gènes codant pour d’autres protéines nécessaires à la fonction de la LPL.2 La condition est généralement diagnostiquée dans l’enfance,1 un âge pour lequel l’utilisation de médicaments hypolipidémiants est controversée.
Nous rapportons le cas d’une fille de trois ans sans antécédents familiaux de consanguinité ou d’hyperlipidémie primaire qui a été référée pour une hypertriglycéridémie (8492mg/dL) et une hypercholestérolémie (584mg/dL) sévères mesurées à l’âge de deux ans et 10 mois. L’examen physique a révélé un poids de 17 kg, une taille de 98 cm et un indice de masse corporelle de 17,7 kg/m2 (entre les 90e et 97e percentiles). Des xanthomes éruptifs étaient présents sur le visage, les épaules, les fesses et les membres supérieurs et inférieurs. L’examen du fond d’œil a révélé une lipémie rétinienne, et la palpation abdominale a révélé une hépatomégalie sans splénomégalie. Des tests répétés du profil lipidique ont montré un plasma lactescent qui contenait 475mg/dL de cholestérol total, 4727mg/dL de triglycérides et 32mg/dL de cholestérol HDL. L’électroforèse des lipoprotéines a montré une élévation marquée des chylomicrons uniquement. Un hémogramme complet a révélé une anémie normochrome et normocytaire (10,2g/dL). Une échographie abdominale a confirmé une hépatomégalie.
Sur la base des signes et symptômes cliniques du patient et des données des examens complémentaires, le patient a été diagnostiqué HLP-1 et s’est vu prescrire un régime pauvre en graisses (18g/jour) et l’ajout de triglycérides à chaîne moyenne (30mL par jour dans les salades). Malgré cela, le patient a été revu après deux mois de traitement pour des douleurs abdominales, et les tests ont révélé un taux de triglycérides de 3273mg/dL. Il n’y avait pas d’élévation des enzymes hépatiques ou de l’amylase. En raison de la persistance de l’hypertriglycéridémie, le patient s’est vu prescrire du ciprofibrate, 50 mg par jour après le souper, ce qui a permis d’obtenir une amélioration clinique significative après quatre mois de traitement. Les taux de lipides étaient les suivants : 191mg/dL de cholestérol total, 169mg/dL de triglycérides, 44mg/dL de cholestérol HDL et 112mg/dL de cholestérol LDL. Les taux de transaminase et de créatine phosphokinase n’ont pas été augmentés.
Une analyse génétique n’a révélé aucune modification de la séquence génétique de l’apolipoprotéine C-II (APOC2), de l’apolipoprotéine A-V (APOA5) et de la GPIHBP1 (la protéine transportant la LPL vers les capillaires, qui sert de plateforme pour l’hydrolyse des chylomicrons médiée par cette enzyme). L’analyse du gène de la LPL (LPL) a montré une variante du promoteur 1-281C??T qui n’était associée à aucune mutation.
Après deux ans de traitement par ciprofibrate, le patient n’avait pas connu de nouveaux épisodes de douleurs abdominales ni de nouveaux xanthomes éruptifs. Les taux de lipides lors de la dernière évaluation comprenaient 212mg/dL de cholestérol total, 307mg/dL de triglycérides, 112mg/dL de LDL et 37mg/dL de HDL.
Chez les enfants, l’hypertriglycéridémie est définie par des taux de triglycérides plasmatiques supérieurs au 95e percentile pour l’âge et le sexe, et l’HLP-1 est le meilleur exemple d’hypertriglycéridémie sévère3. L’HLP-1 est un trouble de transmission autosomique récessive, et le dépistage des parents au premier degré est donc nécessaire. Cependant, notre patiente n’avait pas de frère ou de sœur, et ses parents ne présentaient aucune modification du profil lipidique. Il convient de noter que la variante du promoteur 1-281C??T dans le gène de la LPL n’a pas été signalée dans la littérature, mais elle n’aurait pas pu causer l’hypertriglycéridémie constatée chez notre patiente, car elle ne provoque aucune modification de la séquence d’acides aminés et n’altère donc pas la fonction de la LPL. A cet égard, Surendran et al.2 ont montré chez 86 sujets présentant des formes sévères d’hypertriglycéridémie que des variants communs étaient retrouvés dans la LPL et l’APOA5 dans 26% des cas, et qu’aucune mutation n’était retrouvée dans 21% des cas. Ces données ouvrent de nouvelles voies pour l’étude de nouveaux gènes candidats régulant le métabolisme des triglycérides. Il n’existe pas de relation entre le génotype et le phénotype, mais les femmes atteintes de HLP-1 présentent souvent une anémie,4 ce qui a également été constaté chez notre patiente.
Le traitement de base consiste en une restriction alimentaire des graisses à un maximum de 20g/jour5 ; chez ce patient pédiatrique, cependant, l’adhésion au régime était faible en raison de sa faible appétence. L’utilisation de triglycérides à chaîne moyenne est également recommandée, car ils pénètrent dans la circulation sanguine sans être incorporés aux chylomicrons.5
Les dérivés de l’acide fibrique (fibrates) sont recommandés pour le traitement de l’hypertriglycéridémie. Ce sont des agonistes du récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes, et diminuent les niveaux de triglycérides extracellulaires en induisant la transcription du gène de la LPL et en réduisant l’expression du gène de l’apolipoprotéine C-III, un inhibiteur de la LPL.6 A notre connaissance, aucun autre cas de HLP-1 traité par le ciprofibrate n’a été rapporté dans la littérature. Cependant, il existe des preuves de l’utilisation efficace et sûre du gemfibrozil 300 mg chez deux enfants atteints d’HLP-1 âgés de sept et quatre ans.7 Aucun génotypage n’a été effectué dans ces cas, mais il existe des preuves que les patients présentant une mutation hétérozygote de l’APOA5 répondent de manière adéquate au traitement médical.4 Il se peut donc que la réponse aux fibrates chez les patients atteints d’HLP-1 dépende de l’existence d’une activité LPL résiduelle significative.
Les principaux effets indésirables dérivés de l’utilisation des fibrates sont gastro-intestinaux. Wheeler et al.8 ont mené une étude prospective et randomisée chez 14 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale traités par le bézafibrate et ont constaté une bonne tolérance et l’absence d’effets indésirables tant sur la croissance que sur le développement pubertaire.
Il existe désormais des preuves favorisant l’utilisation de la thérapie génique chez les patients atteints d’HLP-1. L’accès à ces nouveaux agents est limité, et l’utilisation de la thérapie génique nécessite la détection de la mutation causale dans le gène LPL et l’absence de masse LPL, de sorte que notre patient aurait été écarté comme candidat approprié. La gestion nutritionnelle combinée à l’utilisation de fibrates peut donc être une option efficace et sûre chez les enfants atteints du syndrome d’hyperchylomicronémie primaire.
Conflits d’intérêts
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts lié à ce manuscrit.