Abstract
La duplication du chromosome 3q est un trouble rare avec des points de rupture chromosomique variables et par conséquent des symptômes. Plus rare encore est le résultat déséquilibré d’un inv(3) parental entraînant une duplication de 3q et une délétion de 3p. Le caryotype moléculaire devrait aider à déterminer précisément la longueur et les points de cassure du 3q+/3p- afin de mieux comprendre le développement et les besoins futurs de l’enfant. Nous rapportons le cas d’un enfant de sexe masculin présentant une duplication de 57,5 Mb de 3q23-qter. Ce patient présente également une délétion de 1,7 Mb de 3p26.3. Le segment dupliqué chez ce patient englobe la région critique connue de 3q26.3-q27, qui est impliquée dans le syndrome de duplication 3q précédemment rapporté ; cependant, la délétion 3p26.3 qui l’accompagne est plus petite que les cas précédemment rapportés. Le phénotype clinique de ce patient correspond aux cas de 3q+ précédemment rapportés, ce qui peut suggérer que la délétion hétérozygote de 1,7 Mb qui l’accompagne n’est pas cliniquement pertinente. Prises ensemble, nos données ont affiné la localisation et l’étendue du déséquilibre du chromosome 3, ce qui aidera à mieux comprendre les fondements moléculaires du syndrome 3q.
1. Introduction
L’analyse génétique des nourrissons présentant des anomalies congénitales multiples est une aide très importante pour comprendre le pronostic et le développement futur de l’enfant. Les technologies de microréseau deviennent de plus en plus souvent l’outil de choix pour déterminer avec précision la cause génétique sous-jacente et le phénotype qui en résulte .
La duplication du chromosome 3q est une maladie génétique rare qui entraîne un retard mental, des crises d’épilepsie, un nez large, des malformations cardiaques, rénales et génitales . La région critique de 3q+ a été définie par Aqua et al. comme 3q26.31-q27.3. En revanche, les délétions du chromosome 3p sont associées à un retard de croissance intra-utérin et postnatal avec un retard de maturation osseuse, un retard psychomoteur sévère, un dysmorphisme comprenant un ptosis, un nez étroit, une arête nasale plate, une clinodactylie, des malformations cardiaques et rénales et une déficience visuelle . La taille de la délétion semble être en corrélation avec la gravité du phénotype, de sorte que les patients ayant une grande délétion présentent de graves malformations et un retard mental. Les points de rupture signalés pour le syndrome 3p- semblent être variables, mais le phénotype 3p- est associé à des délétions dans la région 3pter-3p25 .
Les cas précédemment rapportés de patients porteurs d’une duplication en 3q23-ter ainsi que d’une large délétion en pter-3p25 ont une issue fatale . Nous rapportons ici un cas dans lequel le patient présente une délétion 3p beaucoup plus petite en combinaison avec la duplication 3q23-ter, et discutons de la question de savoir si la taille de la délétion 3p affecte le phénotype du patient et son issue.
2. Rapport de cas
Un garçon d’un mois s’est présenté avec une grande anomalie septale ventriculaire (VSD), une grande fontanelle postérieure et antérieure, des caractéristiques dysmorphiques, un pli palmaire unique, des testicules sous-développés et des crises légères. Le bébé est issu d’une première grossesse normale et a été mis au monde à 41 semaines et 6 jours, avec un poids de naissance de 4,1 kg (9 lbs). Le travail a été compliqué par une détresse fœtale et l’accouchement s’est fait par césarienne et l’enfant a été admis à l’unité de soins intensifs pour nouveau-nés (USIN) le deuxième jour pour détresse respiratoire.
L’analyse échographique a révélé un corps calleux mince et une IRM conséquente du cerveau et de la colonne vertébrale a révélé une petite hémorragie de la matrice germinale droite et une légère disproportion cranio-faciale et une légère micrognathie. Il y avait également un kyste séparé de la fissure choroïdienne à gauche de 9 mm de dimension maximale. Le corps calleux était mince, mais présent.
À l’âge de 14 mois, le proband avait pris du poids malgré des difficultés d’alimentation et était allaité ; après la chirurgie, l’enfant présentait une fonction biventriculaire normale sans VSD résiduel et sans souffle audible ; il était tachypnoïque avec une fréquence respiratoire de 60, mais sa poitrine était claire. Il présentait un filum épaissi, et une intervention chirurgicale a été suggérée dans la petite enfance pour prévenir les problèmes ultérieurs de développement des pieds. Il avait également un mouvement antigravitaire réduit dans ses membres supérieurs et inférieurs avec un tonus central réduit, mais un tonus accru dans ses membres.
2.1. Analyse cytogénétique et microarray
Les chromosomes en métaphase ont été préparés à partir de cellules sanguines périphériques stimulées selon des méthodes standard et le caryotype a été réalisé par une analyse en métaphase de la bande G. Cette analyse a montré une grande duplication de matériel sur le bras court du chromosome 3, qui apparaissait comme 3q (Figure 1).
Caryotype et idéogramme du chromosome 3 du proband. Le panneau A montre le caryotype du proband, 46,XY,rec(3)dup(3q)inv(3)(p26.3q23)mat.arr 3p26.3(56,669-1,850,707)x1,3q23q29(141,829,104-199,355,203)x3. Le panneau B montre les chromosomes 3 normaux et dérivés, ainsi qu’un idéogramme associé. Le panneau C est un idéogramme sommaire des régions du chromosome 3 qui sont dupliquées et supprimées chez le proband.
Une analyse du caryotype moléculaire à plus haute résolution a été réalisée pour déterminer l’étendue de la région 3q+. Brièvement, l’ADN génomique a été isolé du sang périphérique à l’aide du kit sanguin Gentra Puregene conformément aux instructions du fabricant (Qiagen Pty Ltd, MD, USA). 0,1 microgramme d’ADN génomique a été marqué à l’aide du kit de réactifs cytogénétiques Affymetrix et l’ADN marqué a été appliqué sur une matrice cytogénétique Affymetrix (2,7 millions de sondes) conformément aux instructions du fabricant (Affymetrix Inc, CA, USA). La matrice a été scannée et les données analysées à l’aide de la suite d’analyse chromosomique Affymetrix (ChAS ; version 1.0.1) et interprétées à l’aide du navigateur génomique UCSC (http://genome.ucsc.edu/ ; assemblage hg18). Cette analyse a confirmé que le changement de nombre de copies était une duplication terminale de 57,5 Mb de 3q23-qter, ainsi qu’une délétion insoupçonnée de 1,7 Mb en 3p26.3 (Figure 1). La région délétée contient deux gènes, CNTN6 et CHL1 (figure 2).
(a)
(b)
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Schéma de la région du chromosome 3 délété chez le proband. Le panneau A montre un idéogramme du chromosome 3, ainsi que l’emplacement de la délétion indiqué en rouge. Le panneau B montre les gènes qui sont localisés dans la région supprimée, ceux signalés dans la base de données OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/) ainsi que l’emplacement et l’étendue des duplications (indiquées en bleu) et des suppressions (indiquées en rouge) chez les patients signalés dans la base de données DECIPHER (http://decipher.sanger.ac.uk/). Les images présentées ici sont extraites du navigateur génomique de l’UCSC (http://genome.ucsc.edu/).
L’analyse parentale a confirmé que ces modifications du chromosome 3 sont apparues comme un produit déséquilibré d’une recombinaison méiotique chez la mère qui présente une inversion péricentrique d’un homologue du chromosome 3 entre p26 et q23 (Figure 3).
Caryotype et idéogramme du chromosome 3 des chromosomes maternels. Le panneau A montre le caryotype de la mère 46,XX,inv(3)(p26.3q23). Le panneau B montre les chromosomes 3 normaux et structurellement réarrangés, ainsi qu’un idéogramme associé.
Les patients avec 3p- qui ont été rapportés dans la base de données DECIPHER présentent une gamme de phénotypes (tableau 1). La longueur des délétions chez ces patients varie de 200 kb à 12,5 Mb, incorporant 42 gènes connus de 3pter-3p25. Dans l’ensemble, les phénotypes cliniques associés de ces patients ne correspondent pas à ceux identifiés chez le proband qui porte une délétion distale 3p plus petite, ainsi qu’une duplication de 3q. Les phénotypes qui correspondent tels que le retard mental/le retard de développement, le VSD, le dysmorphisme et les crises d’épilepsie sont également des symptômes associés au syndrome 3q+.
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| DECIPHER numéros de patients utilisés : 256371, 249344, 261155, 256542, 251667, 1876, 253652, 249965 253231, 248772 258577, 248715, 248716, 253820, 251867, 253894, 1372, 1213. Ces données sont issues de la base de données du Consortium DECIPHER (http://decipher.sanger.ac.uk/). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussion
Le segment dupliqué chez le proband décrit ici englobe la région critique connue de 3q26.3-q27 , qui est impliquée dans le syndrome 3q+ précédemment rapporté ; le proband présente le phénotype du syndrome 3q+ . La région délétée correspondante en 3pter est petite et ne comprend que deux gènes, CNTN6 et CHL1. Ces deux gènes sont impliqués dans le retard psychomoteur , qui est un phénotype présenté par les patients atteints du syndrome 3q+.
Les patients précédemment rapportés avec une délétion 3p plus petite à 3p26.1-3pter et 3p26.3-3pter présentent un phénotype léger sans maladie cardiaque et un retard mental léger ou nul , ce qui suggère que ces délétions plus petites ne causent pas le phénotype 3p-. Le phénotype 3p- a été bien caractérisé et la plupart des cas rapportés ont une délétion plus grande que celle du proband, de 3pter-p25 . Cargile et al. ont rapporté le cas d’un patient présentant une petite délétion interstitielle en 3p25.3-p26.2 et dont le phénotype clinique 3p- se caractérisait par un ptosis, une microcéphalie, un retard de croissance et un retard de développement. D’autres cas rapportés de phénotypes 3p- sont cohérents avec une délétion plus importante incorporant la région 3p25.3-p26.2, ce qui suggère que le ou les gènes contribuant au phénotype 3p- se trouvent dans cette région. Malmgren et al. (2007) ont indiqué qu’ils considèrent que cette région minimale de chevauchement entre les cas rapportés, qui comprend 12 gènes, contient les candidats pour le phénotype 3p-.
Les nombreux gènes signalés comme des gènes candidats potentiels dans le phénotype 3p- comprennent ATP2B2, CNTN4, ITPR1, LRRN1, SUMF1, et SRGAP3, qui sont présents dans la région minimale de chevauchement signalée par Cargile et al. à 3p25.3-p26.2 ; cette région n’est pas supprimée chez le proband décrit ici. Des preuves suggérant que les gènes de la région 3p25.3-p26.2 sont impliqués dans le phénotype 3p- sont étayées par un cas de translocation équilibrée de novo entre les chromosomes 3 et 10 qui a perturbé le gène CNTN4. Ce patient présentait un phénotype 3p-.
La plupart des patients rapportés avec une délétion/duplication du chromosome 3 ont une plus grande délétion de 3pter-p25 avec une duplication à 3p21 ou 3p23 et ont un résultat très pauvre avec un tableau clinique de déficit de croissance, de maturation osseuse retardée, de microcéphalie, de nez étroit et de malformations multiples. Le phénotype clinique de notre patient est plus cohérent avec un diagnostic du phénotype du syndrome 3q+ seul. Le patient avait un poids de naissance élevé et un nez large, ce qui n’est pas compatible avec le phénotype de délétion. L’analyse des microréseaux a confirmé que ce patient présente une délétion d’accompagnement plus petite de 1,7 Mb de 3pter-p26.3. La taille de la délétion semble avoir un impact minimal sur le phénotype de ce patient, ce qui est cohérent avec les cas précédemment rapportés. La principale conclusion est donc que l’évolution clinique du patient devrait suivre un phénotype de syndrome 3q.
4. Conclusion
Ensemble, nos données ont affiné la localisation et l’étendue des déséquilibres du chromosome 3. Le caryotypage moléculaire a permis de mieux comprendre le fondement moléculaire et le résultat phénotypique chez le proband rapporté ici et devrait être envisagé dans les cas futurs pour aider à un pronostic.
Remerciements
Cette étude utilise des données générées par le consortium DECIPHER. Une liste complète des centres qui ont contribué à la génération des données est disponible auprès de http://decipher.sanger.ac.uk/ et par courriel à [email protected].