Un verdict pour le glimépiride : Efficace et non coupable de préjudice cardiovasculaire

Attention, la question de savoir si les sulfonylurées présentent des risques inacceptables par rapport aux autres traitements du diabète est débattue depuis près de 50 ans. Depuis qu’une mortalité accrue a été associée au tolbutamide dans le cadre du University Group Diabetes Program (UGDP) (1), une mise en garde contre le risque cardiovasculaire potentiel des médicaments de cette classe a été rendue obligatoire. Leur tendance à provoquer des hypoglycémies non sévères et sévères inquiète les patients et les prestataires de soins, qui craignent que l’hypoglycémie ne précipite des événements cardiovasculaires graves. Malgré ces inquiétudes, les sulfonylurées continuent d’être largement utilisées dans le traitement du diabète de type 2 car elles améliorent de manière fiable le contrôle de la glycémie, n’ont pas d’effets secondaires symptomatiques autres que l’hypoglycémie et sont très peu coûteuses. Dans un commentaire récent paru dans Diabetes Care, on se demandait si les médicaments modernes de cette classe – le glimépiride et le gliclazide – méritaient l’ombre de culpabilité jetée sur eux par les études sur les anciennes sulfonylurées (2). Ils sont faciles à administrer une fois par jour et sont moins susceptibles de provoquer une hypoglycémie que les anciens agents, notamment le glyburide (également appelé glibenclamide). Contrairement au glyburide, ils ne s’opposent pas au préconditionnement ischémique, un mécanisme cardioprotecteur (3), et des données méta-analytiques suggèrent qu’ils sont associés à des taux d’événements cardiovasculaires plus faibles que le glyburide (4).

Jusqu’à présent, les données de haute qualité permettant de résoudre le débat risque/bénéfice ont fait défaut. Des analyses épidémiologiques de bases de données cliniques et des méta-analyses d’études cliniques à court terme comparant une sulfonylurée à un placebo ou à un comparateur actif ont montré des résultats contradictoires (5-8). Certaines études comparant les sulfonylurées à la metformine suggèrent un risque cardiovasculaire plus élevé avec les sulfonylurées (9), mais on ne sait pas si cela est dû au fait que les sulfonylurées sont nocives ou que la metformine est protectrice. L’expérience de l’UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) favorise cette dernière interprétation. Sur 10 ans de comparaison randomisée avec un régime conventionnel basé sur le mode de vie dans l’UKPDS, l’insuline basale ou une sulfonylurée n’a pas modifié les résultats cardiovasculaires, alors que la metformine a réduit la mortalité cardiovasculaire et toutes causes confondues (10). Mais comme la metformine est préférée comme premier médicament hypoglycémiant, la principale question est de savoir laquelle des autres classes est la mieux adaptée pour être utilisée lorsqu’un patient donné ne parvient plus à maintenir les objectifs glycémiques avec la metformine seule.

Seules quelques grandes études randomisées avec observation à long terme ont directement testé une sulfonylurée par rapport à un comparateur actif autre que la metformine. Dans l’étude ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), le glyburide a été comparé à la rosiglitazone et à la metformine (11) ; dans l’étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease : Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), le gliclazide a été comparé à une politique de soins habituels (12) ; et dans TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial), le glimépiride, le glipizide et le glyburide ont été comparés à la pioglitazone (13). Aucune de ces études n’a apporté la preuve d’une augmentation ou d’une diminution du risque cardiovasculaire dans le groupe des sulfonylurées, mais chacune d’entre elles présentait des limites importantes dans l’examen de cette question. Le principal critère d’évaluation dans l’étude ADOPT était le délai avant l’échec du contrôle glycémique, tandis que les événements cardiovasculaires étaient peu nombreux et n’étaient évalués qu’en tant que mesures secondaires. Dans l’étude ADVANCE, le groupe de soins habituels comprenait l’utilisation d’une autre sulfonylurée par plus de la moitié des participants et a entraîné un contrôle glycémique moins efficace. Dans l’étude TOSCA.IT, le taux d’événements cardiovasculaires était faible et l’étude s’est terminée prématurément pour cause de futilité.

Dans ce contexte d’incertitude, deux essais contrôlés randomisés récents fournissent des preuves solides (14,15). L’essai CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) a comparé les effets du glimépiride, une sulfonylurée moderne, et de la linagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (14). Son objectif déclaré était de tester l’hypothèse d’un avantage cardiovasculaire potentiel de la linagliptine par rapport au glimépiride (16). L’essai a recruté 6 033 participants présentant une durée médiane de diabète de 6,2 ans, la plupart d’entre eux ayant été traités auparavant uniquement par la metformine. Les autres thérapies ont été ajustées selon les besoins pour atteindre les niveaux souhaités de contrôle glycémique au cours d’un suivi médian de 6,3 ans. La rétention dans l’étude, l’adhésion aux médicaments masqués de l’étude et la vérification des résultats ont toutes été excellentes. La valeur initiale moyenne de l’HbA1c était de 7,2 % (55 mmol/mol) et les deux groupes de traitement ont maintenu les valeurs moyennes à ce niveau ou à un niveau inférieur tout au long de l’essai. Une différence de 1,5 kg entre les traitements en termes de changement de poids est apparue, favorisant la linagliptine. Les taux d’hypoglycémie étaient plus élevés avec le glimépiride. Le principal résultat – un composite du temps écoulé avant le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident vasculaire cérébral non fatal – n’a révélé aucune différence entre les traitements. Plus précisément, le rapport de risque de la linagliptine par rapport au glimépiride était de 0,98 (IC à 95 % : 0,84, 1,14), avec un P de non-infériorité <0,0001 et un P de supériorité de la linagliptine de 0,76. De même, aucune différence n’a été constatée en ce qui concerne les décès toutes causes confondues ou la fréquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. En résumé, l’étude CAROLINA a montré que l’adhésion au traitement et le maintien du contrôle glycémique étaient tout aussi excellents et qu’il n’y avait pas de différence entre la linaglipitine et le glimépiride en termes de résultats cardiovasculaires. Nous devons féliciter les promoteurs et les investigateurs pour cet essai bien conçu et concluant.

L’appui à l’innocuité cardiovasculaire du glimépiride est renforcé par les résultats de CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), qui a comparé la linagliptine à un placebo masqué (15). Cet essai a recruté près de 7 000 participants atteints de diabète de type 2 accompagné de signes de maladie rénale et présentant un risque cardiovasculaire très élevé. Le critère d’évaluation cardiovasculaire primaire composite était le même que dans l’étude CAROLINA, et l’analyse a également montré un résultat neutre – ni augmentation ni diminution du risque avec la linagliptine par rapport au placebo. Avec l’effet cardiovasculaire neutre de la linagliptine dans CARMELINA, l’absence d’excès de risque cardiovasculaire avec le glimépiride par rapport à la linagliptine dans CAROLINA suggère fortement un effet neutre global pour le glimépiride.

Ces observations fournissent des leçons importantes à la fois pour la recherche clinique et la pratique clinique. En ce qui concerne la recherche, CAROLINA démontre une fois de plus l’importance des essais contrôlés randomisés. Cinq décennies d’incertitude sur la sécurité des sulfonylurées, c’est trop long, et les analyses rétrospectives n’ont pas permis de la résoudre. Nous avons enfin des preuves solides qu’au moins une sulfonylurée moderne n’est pas coupable d’augmenter le risque cardiovasculaire. Un article paru dans le numéro actuel de Diabetes Care replace ces preuves dans leur contexte. Avant que les résultats de CAROLINA ne soient communiqués, mais guidés par un article de référence, Patorno et al. (17) ont cherché à prédire les résultats de cet essai en analysant les données d’une base de données cliniques. À l’aide de renseignements sur les caractéristiques de la population inscrite à CAROLINA, ainsi que de données agrégées sur la pratique clinique aux États-Unis, ils ont estimé les ratios de risques proportionnels de Cox comparant la linagliptine au glimépiride pour les principaux paramètres de l’essai. Cet effort s’est avéré fructueux en ce qui concerne les principales conclusions. Avec les valeurs estimées à partir de la base de données cliniques et celles de CAROLINA, aucune différence significative entre les traitements n’a été démontrée pour le critère d’évaluation principal et la mortalité toutes causes confondues. Pour le critère d’évaluation principal, la valeur prédite du rapport des risques était de 0,91 (IC 0,79-1,05) et la valeur réelle de 0,98 (0,84-1,14). Pour la mortalité toutes causes confondues, la valeur prédite était de 0,96 (0,79-1,17) et la valeur réelle de 0,91 (0,78-1,06). Cette prédiction raisonnablement précise des résultats de l’étude CAROLINA rassure davantage quant à la sécurité du glimépiride en utilisation clinique. Elle suggère également que, grâce à l’amélioration de la qualité de la collecte et de l’analyse des données, les données agrégées de la pratique clinique pourraient à l’avenir fournir des informations plus fiables que par le passé sur les résultats des thérapies.

Des informations supplémentaires sur les effets relatifs des thérapies hypoglycémiantes au début du diabète de type 2 seront fournies par Glycemia Reduction Approaches in Diabetes : A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Une description de base de GRADE est parue dans le numéro du mois dernier de Diabetes Care (18). Cet essai est une comparaison randomisée ouverte sur 5 ans du glimépiride, de la sitagliptine, du liraglutide ou de l’insuline glargine, chacun étant ajouté à la metformine dans le traitement du diabète de type 2. Le principal critère d’évaluation est le temps nécessaire à l’intensification du traitement, mais d’autres résultats seront évalués. Les 5 047 participants recrutés ont une durée de diabète plus courte (médiane de 3,8 ans contre 6,2 ans) et un risque cardiovasculaire et une fréquence d’albuminurie plus faibles que ceux de l’étude CAROLINA, et ils pourraient présenter des risques plus faibles d’hypoglycémie ou d’événements cardiovasculaires. Les résultats de GRADE devraient clarifier davantage les rôles des sulfonylurées modernes et des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 pour les patients habituellement rencontrés dans la pratique clinique.

Plus important encore, les résultats de CAROLINA sont déjà pertinents pour la pratique clinique. Les deux médicaments masqués de l’étude auraient été pris par les participants 94% du temps potentiel d’utilisation dans l’étude, un taux d’adhésion remarquablement élevé. Les abandons considérés comme pouvant être dus au médicament ne sont survenus que chez 14% des participants prenant l’un ou l’autre des médicaments pendant les 6 années d’observation. Une hospitalisation due à une hypoglycémie est survenue chez 0,9 % des participants prenant du glimépiride pendant le même intervalle. Le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque avec la linagliptine n’était pas statistiquement différent de celui avec le glimépiride dans CAROLINA ou le placebo dans CARMELINA. Ainsi, une tolérabilité et une sécurité élevées ont été confirmées pour le glimépiride et la linagliptine, soutenant l’utilisation de l’un ou l’autre comme second agent après la metformine lorsque le maintien du contrôle glycémique pour prévenir les complications du diabète est le principal objectif.

Certaines limites doivent également être notées. On ne sait pas si les conclusions concernant le glimépiride et la linagliptine peuvent être étendues à d’autres médicaments de chaque classe. Les observations de cet essai ne peuvent pas être extrapolées avec confiance à plus long terme. Les avantages ou les inconvénients qui n’ont pas été détectés dans les 6 ans pourraient devenir apparents après une observation plus longue. De plus, la fréquence des hypoglycémies accompagnant l’utilisation du glimépiride dans CAROLINA – une multiplication par cinq des hypoglycémies documentées <70 mg/dL (3,9 mmol/L), principalement au cours de la première année – ne peut être extrapolée de façon fiable à la pratique clinique courante. Comme le taux moyen d’HbA1c au début de l’étude était de 7,2 %, de nombreux participants avaient un taux d’HbA1c <7,0 % (53 mmol/mol) au début de l’étude et ont pourtant reçu un régime de titration agressif. Les participants randomisés pour le glimépiride ont commencé par prendre 1 mg par jour, une dose substantielle qui produit environ deux tiers de l’effet attendu avec la dose de 4 mg (19), et la dose devait être augmentée à chaque visite mensuelle si la glycémie à jeun ce jour-là était supérieure à 110 mg/dL (6,1 mmol/L). Dans la pratique clinique, il est probable qu’un traitement oral supplémentaire ne soit ajouté que lorsque le taux d’HbA1c est d’au moins 7,0 %, et la posologie est généralement augmentée lorsque le taux d’HbA1c n’est pas rétabli à un niveau cible après 3 mois, plutôt que d’être forcée à atteindre un objectif de glycémie à jeun à des intervalles plus courts. Avec la posologie moins agressive généralement utilisée dans la pratique clinique, la fréquence des hypoglycémies avec le glimépiride est susceptible d’être sensiblement plus faible que dans cet essai.

Cependant, la principale conclusion de CAROLINA est claire. Au moins une sulfonylurée – le glimépiride – n’est pas coupable d’augmenter le risque cardiovasculaire à court terme. Il y a d’autres raisons potentielles de choisir la linagliptine plutôt que le glimépiride, en particulier moins d’hypoglycémie, ou le glimépiride plutôt que la linagliptine, en particulier un coût plus faible, mais une différence dans le risque cardiovasculaire ne doit plus être une considération. Ce sera une bonne nouvelle pour de nombreux médecins et personnes diabétiques qui pourront désormais utiliser avec plus de confiance l’un ou l’autre agent pour maintenir le contrôle glycémique dans le but de limiter les complications microvasculaires.

• © 2019 par l’American Diabetes Association.

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