Acanthopanacis Senticosi Radix et Rhizoma seu Caulis, communément appelé ginseng sibérien ou Ciwujia en chinois, est la racine et le rhizome ou tige séchés d’Acanthopanax senticosus (précédemment classé sous le nom d’Eleutherococcus senticosus). Selon la pharmacopée chinoise, il s’agit d’un médicament traditionnel chinois largement prescrit pour nourrir le qi, fortifier la rate, tonifier les reins et tranquilliser l’esprit. C’est également un aliment fonctionnel reconnu pour ses activités anti-fatigue, neuroprotectrices et immunomodulatrices. Dans cette revue, l’action immunomodulatrice et les composants actifs correspondants du Ciwujia seront discutés. En outre, nous avons tenté de comparer la puissance de l’extrait aqueux avec celle de l’extrait éthanolique dans la régulation de la production de cytokines à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique humain, afin de fournir plus d’informations sur la façon dont le Ciwujia devrait être préparé pour bénéficier de ses propriétés immunomodulatrices.
L’effet immunomodulateur du Ciwujia a été cliniquement prouvé dans les années 1980. Une étude en double aveugle contre placebo menée par Bohn et ses collègues a démontré que la préparation de Ciwujia à l’éthanol provoquait une augmentation drastique du nombre absolu de cellules immunocompétentes, avec un effet particulièrement prononcé sur les lymphocytes T, principalement de type helper/inducer, ainsi que sur les cellules cytotoxiques et tueuses naturelles de volontaires sains . Par la suite, un certain nombre de travaux de recherche scientifique ont été menés pour élucider son action de manière plus détaillée.
Extrait aqueux et extrait éthanolique
L’extrait aqueux et l’extrait éthanolique de Ciwujia ont été rapportés pour leurs effets immunologiques.
L’administration orale d’extraits aqueux d’échantillons de Ciwujia provenant de cinq sources différentes à 1 g/kg de poids corporel pendant 9 jours consécutifs pouvait prolonger de manière significative le temps de nage des souris C57 BL/6J mâles. Certains des extraits aqueux ont inhibé la réduction de l’activité des tueurs naturels (NK) chez les souris stressées par la nage forcée. Le résultat de l’effet stimulant des NK était en accord avec celui rapporté par l’équipe de Yoon. L’administration intraveineuse de GF100 (une infusion aqueuse de Ciwujia) a augmenté de manière significative la cytotoxicité des NK de souris BALB/c envers les cellules du lymphome T murin Yac-1. D’autre part, le GF100 a significativement inhibé les métastases pulmonaires des cellules du colon 26-M3.1 de manière dose-dépendante et cet effet a été complètement aboli si les cellules NK étaient épuisées par l’injection de sérum de lapin anti-asialo GM1. Outre les cellules NK, les splénocytes et les macrophages étaient également les cibles immunologiques du GF100. Le traitement avec le GF100 a augmenté la prolifération des splénocytes stimulés par la concanavaline A (Con A) de manière dose-dépendante. En outre, le traitement des macrophages péritonéaux avec le GF100 dans une expérience in vitro a induit la production de diverses cytokines telles que IL-1β, TNF-α, IL-12 et IFN-γ de manière dose-dépendante. En outre, les macrophages péritonéaux obtenus à partir de souris traitées au GF100 ont présenté une activité cytolytique plus élevée contre les cellules tumorales que ceux des souris non traitées. Il a donc été conclu que l’effet antitumoral du GF100 était associé à l’activation des macrophages et des cellules NK. Wang et ses collègues ont également signalé qu’une préparation aqueuse de Ciwujia pouvait augmenter de manière significative la fonction phagocytaire des monocytes chez les souris .
L’extrait éthanol de Ciwujia a également exercé une activité immunomodulatrice. Une préparation pharmaceutique d’éthanol de Ciwujia s’est avérée influencer de façon marquée les synthèses de chimiokines et de cytokines à partir de cultures de sang entier activées de volontaires sains. Elle a augmenté la libération de Rantes mais a diminué la production de IL-4, IL-5 et IL-12. Selon la concentration utilisée, son effet sur le G-CSF, l’IL-6 et l’IL-13 pourrait être soit stimulant, soit inhibiteur. Un autre extrait aqueux d’éthanol à 40% (AE) a été rapporté comme étant capable de contrecarrer l’effet toxique du cadmium qui induit des changements dans les mécanismes immunorégulateurs d’un hôte. L’administration orale d’AE pendant 8 semaines a conduit à une diminution significative des niveaux de cadmium et a augmenté la quantité de macrophages et de lymphocytes B et T dans les rates de souris intoxiquées par le chlorure de cadmium .
Polysaccharides et glycoprotéines
Les polysaccharides et les glycoprotéines sont deux fractions immunomodulatrices actives du Ciwujia.
Les polysaccharides de Ciwujia (PES), lorsqu’ils sont injectés par voie intrapéritonéale à 100 mg/kg pendant 4-6 jours consécutifs, pourraient augmenter de manière significative le nombre de cellules formant des plaques d’anticorps IgM chez les souris défiées avec des globules rouges de mouton, et également augmenter de manière significative les anticorps anti-BSA et améliorer considérablement la phagocytose des macrophages péritonéaux . En outre, le PES lui-même a montré une forte activité mitogène sur les cellules de la rate de souris de manière dose-dépendante et il pourrait augmenter l’activité stimulante du lipopolysaccharide (LPS) sur les transformations des lymphocytes .
Plus récemment, l’équipe de Han a étudié le mécanisme de l’action immunomodulatrice d’une fraction polysaccharide isolée d’une culture cellulaire d’A. senticosus (ASP) en utilisant des essais in vitro . Ils ont constaté que l’ASP augmentait la prolifération des cellules B et augmentait la production d’anticorps polyclonaux IgM des cellules B de manière dose-dépendante. En outre, l’ASP a stimulé les macrophages péritonéaux murins, comme en témoigne l’augmentation des expressions de l’ARNm et des protéines de cytokines telles que IL-1β, IL-6 et TNF-α. En outre, l’ASP a augmenté l’expression du gène de l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et la production de NO. Sur la base de la constatation que les activités de l’ASP sur les cellules B et les macrophages étaient considérablement réduites en traitant les cellules avec des anticorps contre les récepteurs TLR (Toll-like receptor) -4 et TLR-2 avant l’ASP, il a été conclu que l’ASP active les cellules B et les macrophages via la voie de signalisation TLR. Cependant, il a été démontré que l’ASP n’activait pas les cellules T .
Les polysaccharides d’Acanthopanax senticosus fonctionnent non seulement dans des systèmes in vitro ou sur des rongeurs normaux, mais aussi sur des animaux immunodéprimés/immunologiquement déficients. Une fraction acide de polysaccharide a été signalée comme augmentant les indices du thymus et de la rate, augmentant le nombre de leucocytes dans le sang périphérique, améliorant la fonction phagocytaire des macrophages, augmentant les niveaux de TNF-α, IFN-γ et d’hémolysine sérique, améliorant la prolifération des splénocytes et diminuant le taux d’apoptose des lymphocytes spléniques chez les souris immunodéprimées par le cyclophosphamide. En Chine, A. senticosus est couramment utilisé comme complément alimentaire par les vétérinaires pour promouvoir la santé animale. Il pourrait améliorer les réponses immunitaires cellulaires et humorales des porcelets sevrés en régulant la production de lymphocytes, de cytokines et d’anticorps. D’autre part, le polysaccharide d’A. senticosus (ASPS) a modulé la libération de cytokines pro-inflammatoires au cours d’une épreuve immunologique. Il a diminué l’élévation des niveaux de plasma et les expressions d’ARNm de la rate de IL-1β, IL-6 et TNF-α induites par le défi LPS chez les porcelets .
GF-AS était une couche de protéine soluble fractionnée à partir de l’écorce de tige d’A. senticosus. Il a induit la production de cytokines des macrophages péritonéaux et a exercé un effet prophylactique contre les métastases pulmonaires induites par les cellules tumorales colon26-M3.1 via l’activation des cellules NK chez les souris. En utilisant la chromatographie sur gel et le test de prolifération des splénocytes, une glycoprotéine nommée EN-SP a été isolée et identifiée comme le composant actif. EN-SP avait une taille d’environ 30,5 kDa et était principalement composée d’hydrates de carbone. Elle pouvait augmenter significativement la prolifération cellulaire des splénocytes murins sans stimuli mitogènes et possédait une activité anti-métastatique plus forte que le GF-AS .
Petites molécules
A part les polysaccharides et les glycoprotéines, certaines petites molécules présentes dans le Ciwujia gagnent également une certaine attention pour leurs capacités à réguler le système immunitaire.
Isofraxidine
L’isofraxidine, un composé coumarin actif utilisé pour authentifier les herbes brutes de Ciwujia ou les produits commerciaux , exerce un large spectre d’effets pharmacologiques dans diverses maladies telles que l’arthrose , le cancer , le trouble du métabolisme lipidique et la maladie d’Alzheimer .
Dans l’aspect immunomodulateur, l’isofraxidine exerce principalement une activité anti-inflammatoire. Son effet profond dans l’amélioration de l’œdème et de la douleur a été médié par l’inhibition de la production induite par le LPS des cytokines pro-inflammatoires, y compris le TNF-α et les molécules de signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) phosphorylées p38 et ERK1/2, à partir des macrophages. L’isofraxidine a également supprimé l’expression protéique de NF-κB, les niveaux de NO et d’IL-6 dans le sérum et la production de TNF-α dans le foie des souris exposées au LPS. En outre, elle a protégé les souris contre les lésions pulmonaires aiguës en inhibant l’expression protéique de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) et en réduisant l’infiltration de cellules inflammatoires dans les tissus pulmonaires. Comme cela a été démontré dans des chondrocytes isolés de patients souffrant d’ostéoarthrite, le prétraitement avec l’isofraxidine avant l’administration de l’IL-1β pouvait inhiber l’expression de l’iNOS et de la COX-2 stimulée par l’IL-1β qui, à son tour, bloquait la production d’oxyde nitrique (NO) et de prostaglandine E2 (PGE2). En outre, l’isofraxidine a remarquablement inhibé les niveaux d’ARNm et la sécrétion des métalloprotéinases matricielles (MMP). On a conclu que l’isofraxidine inhibait l’inflammation articulaire induite par l’IL-1β via la régulation de la signalisation NF-κB .
Syringine (Eleutheroside B)
La syringine, également nommée eleutheroside B, appartient au groupe des composés chimiques lignans. C’est le marqueur chimique listé dans l’édition 2015 de la Pharmacopée de la République populaire de Chine (CP 2015) pour le dosage du Ciwujia. Comme stipulé, les échantillons de Ciwujia séché ne doivent pas contenir moins de 0,05 % de syringine en poids . La syringine est l’un des principaux composés actifs du Ciwujia et il est rapporté qu’elle possède des activités antidiabétique, antifatigue, somnifère, neuroprotectrice ainsi qu’antioxydante.
La syringine décrit un effet immunomodulateur plutôt qu’immunostimulateur. Elle a inhibé l’immunohémolyse in vitro des érythrocytes de mouton recouverts d’anticorps, induite par le sérum de cobaye, par la suppression de la C3-convertase de la voie classique du complément. Outre l’immunité humorale, l’immunité cellulaire est également impliquée dans la réponse immunologique induite par la syringine. La syringine a inhibé de manière significative la production de TNF-α par les macrophages murins RAW 264.7 stimulés par le LPS et la prolifération des cellules T cytotoxiques de manière dose-dépendante. Récemment, Ahmad et ses collègues ont démontré que la syringine réduit puissamment la chimiotaxie, l’activité phagocytaire, la production de ROS et de NO et les sécrétions d’IL-1β, de TNF-α, d’IL-6, de PGE2 et de MCP-1 des cellules RAW 264.7 activées. Avec l’observation que la syringine a supprimé de manière significative l’œdème d’oreille induit par la fluorescéine-isothiocynate (FITC, un haptène qui est capable de déclencher des réactions allergiques) chez les souris, mais pas l’œdème d’oreille induit par l’huile de croton ou l’acide arachidonique, il a été spéculé que la syringine présentait un effet anti-allergique mais pas un effet anti-inflammatoire .
Eleuthéroside E
L’éleuthéroside E est un autre lignan isolé de Ciwujia. Il pourrait atténuer le dysfonctionnement cognitif induit par l’anesthésie chez les animaux âgés et améliorer le diabète en augmentant l’absorption du glucose, en améliorant la résistance à l’insuline et en régulant le métabolisme du glucose chez les souris diabétiques de type 2 . En utilisant un fractionnement guidé par la bioactivité, on a également découvert qu’il était le constituant actif du Ciwujia pour combattre la fatigue .
L’éleuthéroside E a présenté un effet immunomodulateur et a agi contre l’arthrite induite par le collagène (CIA) en supprimant la libération de cytokines inflammatoires. Les souris CIA traitées à l’éleuthéroside E ont montré des taux sériques de TNF-α, IL-6 et IL-23 significativement plus faibles que ceux des souris traitées par véhicule. L’effet immunomodulateur de l’éleuthéroside a été confirmé sur des macrophages en culture, dont la production de TNF-α et d’IL-6 a été profondément supprimée en fonction de la dose et du temps. Comme l’ont rapporté Kimura et Sumiyoshi, deux des cinq extraits aqueux de Ciwujia testés ont pu récupérer la réduction de l’activité NK chez des souris stressées par la nage forcée. L’analyse HPLC a révélé que ces deux extraits contenaient la plus grande quantité d’éleuthéroside E. Par conséquent, il a été spéculé que l’éleuthéroside E était le composant immunostimulateur actif dans l’extrait de Ciwujia .