En 2015, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation de thérapie innovante au venetoclax pour les personnes atteintes de LLC ou de SLL qui ont rechuté, sont devenues intolérantes ou réfractaires au traitement précédent.
En avril 2016, la FDA a approuvé l’utilisation du venetoclax chez les personnes atteintes de LLC qui ont une délétion 17p (délétion située sur le bras court du chromosome 17) et qui ont été traitées avec au moins un traitement antérieur. Sur la base du taux de réponse global, l’indication a été approuvée dans le cadre d’une approbation accélérée de la FDA.
L’efficacité du venetoclax a été testée dans un essai clinique à un seul bras portant sur 106 participants atteints de LLC ayant une délétion 17p et ayant reçu au moins un traitement antérieur. Les participants à l’essai ont pris du venetoclax par voie orale tous les jours, en commençant par 20 mg et en augmentant sur une période de cinq semaines jusqu’à 400 mg. Les résultats ont montré que 80 % des participants à l’essai ont connu une rémission complète ou partielle de leur cancer. L’essai a été mené aux États-Unis, au Canada, en France, en Allemagne, en Pologne, au Royaume-Uni et en Australie.
La demande de venetoclax a bénéficié d’un examen prioritaire et d’une approbation accélérée ainsi que de la désignation de thérapie révolutionnaire et de médicament orphelin.
Le venetoclax a été approuvé pour une utilisation dans l’Union européenne en décembre 2016.
En juin 2018, la FDA a accordé une approbation régulière au venetoclax pour les personnes atteintes de LLC ou de lymphome lymphocytaire de petite taille (SLL), avec ou sans délétion 17p, qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
L’approbation était basée sur MURANO (NCT02005471), un essai randomisé (1:1), multicentrique et ouvert du venetoclax avec rituximab (VEN+R) par rapport à la bendamustine avec rituximab (B+R) chez 389 participants atteints de LLC qui avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Les participants du groupe VEN+R ont suivi un programme de 5 semaines de montée en puissance du venetoclax et ont ensuite reçu 400 mg de venetoclax une fois par jour pendant 24 mois à compter de la date de début du rituximab. Le rituximab a été initié après la montée en puissance du venetoclax et administré pendant 6 cycles (375 mg/m2 par voie intraveineuse le premier jour du cycle 1 et 500 mg/m2 par voie intraveineuse le premier jour des cycles 2 à 6, avec une durée de cycle de 28 jours). Le bras comparateur a reçu 6 cycles de B+R (bendamustine 70 mg/m2 les jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours et rituximab à la dose et au calendrier décrits ci-dessus).
La demande de venetoclax en association avec le rituximab a reçu une revue prioritaire ainsi qu’une désignation de thérapie innovante.
En novembre 2018, aux États-Unis, le venetoclax a été approuvé en association avec l’azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine à faible dose pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée chez les adultes âgés de 75 ans ou plus, ou présentant des comorbidités qui empêchent l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction intensive.
L’approbation accélérée était basée sur deux essais ouverts non randomisés chez des participants atteints de LAM nouvellement diagnostiquée qui étaient >= 75 ans ou qui avaient des comorbidités qui empêchaient l’utilisation d’une chimiothérapie d’induction intensive. L’efficacité a été établie sur la base du taux de rémission complète (RC) et de la durée de la RC.
L’étude M14-358 (NCT02203773) était un essai clinique ouvert non randomisé du venetoclax en association avec l’azacitidine (n=67) ou la décitabine (n=13) chez des participants atteints de LAM nouvellement diagnostiquée. En association avec l’azacitidine, 25 participants ont obtenu une RC (37%, IC 95% : 26, 50) avec une durée médiane de rémission observée de 5,5 mois (intervalle : 0,4-30 mois). En association avec la décitabine, 7 participants ont obtenu un RC (54 %, IC 95 % : 25, 81) avec une durée médiane de rémission observée de 4,7 mois (fourchette : 1,0-18 mois). La durée observée de la rémission est le temps écoulé entre le début de la RC et la date limite des données ou la rechute de la RC. Dans une étude de phase 3 sur l’azacitidine et le vénétoclax dans la leucémie myéloïde aiguë non traitée et non éligible à une chimiothérapie d’induction standard, l’ajout du vénétoclax à l’azacitidine a entraîné une amélioration de la survie globale médiane (14,7 mois contre 9,6 mois) et une amélioration des taux de rémission complète.
L’étude M14-387 (NCT02287233) était un essai ouvert non randomisé du venetoclax en association avec de la cytarabine à faible dose (n=61) chez des participants nouvellement diagnostiqués avec une LAM, y compris des participants ayant déjà été exposés à un agent hypométhylant pour un trouble hématologique antérieur. En association avec la cytarabine à faible dose, 13 participants ont atteint une RC (21 %, IC 95 % : 12, 34) avec une durée médiane observée en rémission de 6 mois (intervalle : 0,03-25 mois).
En mai 2019, le label a été étendu par approbation accélérée pour inclure tous les adultes atteints de LLC/SLL sans tenir compte du traitement antérieur ou du statut mutationnel.
L’approbation a été basée sur CLL14 (NCT02242942), un essai randomisé (1:1), multicentrique, ouvert et activement contrôlé du venetoclax en association avec l’obinutuzumab (VEN+G) par rapport à l’obinutuzumab en association avec le chlorambucil (GClb) chez 432 participants atteints de LLC précédemment non traitée avec des conditions médicales coexistantes.
Le principal critère d’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité d’examen indépendant. L’essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP pour les participants ayant reçu le VEN+G par rapport à ceux ayant reçu le GClb (HR 0,33 ; IC 95 % : 0,22, 0,51 ; p<0,0001). La SSP médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras après une durée médiane de suivi de 28 mois. Le taux de réponse global était de 85 % dans le bras VEN+G contre 71 % dans le bras GClb, p=0,0007. L’essai a également démontré une amélioration statistiquement significative des taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (moins d’une cellule de LLC pour 104 leucocytes) dans la moelle osseuse et le sang périphérique. Les données de survie globale n’étaient pas matures lors de cette analyse.
La FDA a utilisé le programme pilote d’aide à l’examen et à l’évaluation en temps réel de l’oncologie pour cette demande et a accordé un examen prioritaire ainsi que les désignations de médicament orphelin et de thérapie révolutionnaire. L’approbation a été accordée 3,7 mois avant la date prévue par la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).