Frontiers in Pharmacology

Introduction

Luonnollisten korjaustoimenpiteiden käyttö on ikivanha perinne, joka on edelleen käytössä, ja >60 % maailman väestöstä käsittelee erilaisia terveysongelmia, mukaan lukien syöpä, käyttämällä perinteistä lääketiedettä ensimmäisenä valintana (Sultana et al., 2014). Syövän hoito on kuitenkin monimutkaista, ja potilaiden nykyiset mahdollisuudet riippuvat syövän tyypistä ja vaiheesta sekä potilaan iästä, sukupuolesta ja yleisestä terveydentilasta. Vaikka solunsalpaajahoito onnistuu yleensä syövän alkuvaiheessa, sen teho riippuu lääkkeen annosteluohjelmasta ja potilaan fysiologisesta tilasta. Suurin huolenaihe kemoterapian suhteen on kuitenkin sen myrkyllisyys, sillä käytetyt lääkkeet vaikuttavat yleensä sekä syöpäsoluihin että normaaleihin soluihin, ja korkea proliferaatioindeksi aiheuttaa potilaille liitännäisvaurioita. Lisäksi syöpäsolut voivat kehittää hoitoresistenssiä ja saada etäpesäkkeitä, mikä heikentää hoitovastetta ja vähentää taudista vapaan eloonjäämisen mahdollisuutta. Siksi yksi lääkekehityksen keskeisistä haasteista on kemoterapeuttisten aineiden toksisuuden vähentäminen ja tehokkaampien ja tehokkaampien lääkkeiden kehittäminen hoitojen, toipumisaikojen ja potilaiden yleisen elämänlaadun parantamiseksi.

Luonnontuotteet ovat tarjonneet runsaan kemiallisten rakenteiden lähteen syövänvastaisten hoitojen kehittämistä varten. Syöpälääketieteen alalla 49 prosenttia kemoterapiassa käytetyistä lääkkeistä on peräisin luonnollisista lähteistä, kuten kasveista, mikro-organismeista ja meren eliöistä, tai niiden innoittamina (Newman ja Cragg, 2016). Esimerkkeinä voidaan mainita vinca-alkaloidit ja taksaanit (tubuliinia sitovat aineet) sekä podofyllotoksiinit, antrasykliinit ja etoposidit (topoisomeraasin estäjät) (Da Rocha ym., 2001; Nobili ym., 2009). Nämä esimerkit havainnollistavat luonnontuotteiden potentiaalia lääkkeiden löytämisessä.

AA:t ovat Annonaceae-suvun tuottamia sekundaarisia aineenvaihduntatuotteita (kuva 1). Perinteisessä lääketieteessä Annona-suvun hedelmiä käytetään kuumeen, kivun, reumatismin, ripulin ja niveltulehduksen hoitoon ja sen lehtiä diabeteksen, päänsäryn ja unettomuuden hoitoon (Moghadamtousi et al., 2015a). Annona reticulatea on käytetty Afrikassa dysenteriakipulääkkeenä ja heminttilääkkeenä, ja A. squamosaa käytetään Intiassa erilaisten sairauksien, kuten pahanlaatuisten kasvainten, hoitoon (Savithramma et al., 2011). Lisäksi A. muricata on suosittu lääke Amerikassa, Afrikassa ja Intiassa syövän hoitoon (Moghadamtousi et al., 2015a), kun taas Meksikossa A. macroprophyllata, A. muricata ja A. purpurea käytetään ihokasvainten ja mahasyövän hoitoon (Alonso-Castro et al., 2011; Brindis et al., 2013). Meksikon lääkekasveja koskevan etnofarmakologisen katsauksen mukaan Annona-sukua voitaisiin tutkia myös paksusuolen syövän hoidossa (Jacobo-Herrera et al., 2016). Nämä todisteet osoittavat, että AA:t ovat molekyylejä, joilla on merkittävää bioaktiivista potentiaalia.

Tähän mennessä on kuvattu yli 500 AA:ta; näille yhdisteille on ominaista pitkä alifaattinen ketju, jossa on α, β-tyydyttymätön γ-laktonirengas ja 0-3 tetrahydrofuraani- (THF-) rengasta (Yuan ym, 2015), ja ne ovat osoittaneet sytotoksista aktiivisuutta erilaisia ihmisen syöpäsolulinjoja (eli keuhko-, rinta-, paksusuoli-, munuais-, haima-, eturauhas-, maksa- ja virtsarakkosolulinjoja) vastaan (katsaus artikkelissa Zeng et al., 1996; Chávez ja Mata, 1998; Wang et al., 2002; Yuan et al., 2003; Mangal et al., 2016; Miao et al., 2016a; Miao et al., 2016b) lisäksi in vivo kasvainvastainen aktiivisuus (Chen et al., 2012a; Chen et al., 2012b). Tässä tarkastelimme viimeisimpiä AA:ta koskevia raportteja lääkekeksintö-onkologian alalla.

Materiaalit ja menetelmät

Toteutimme haun PubMed-tietokannasta käyttäen seuraavia hakusanoja: ”acetogenins and cancer”, ”acetogenins antitumor activity”, ”acetogenins cytotoxicity” ja ”acetogenins mechanism of action”, muiden yhdistelmien ohella. Tarkastelimme viimeisten 15 vuoden aikana julkaistuja artikkeleita, jotka perustuivat kahteen kriteeriin: lääkinnälliseen käyttöön tarkoitetut kasvit ja biotutkimukseen perustuva fraktiointimenetelmä. Tässä raportoidut in vitro -tiedot perustuvat yksinomaan puhtaiden yhdisteiden aktiivisuuteen, kun taas in vivo -tutkimuksissa otettiin huomioon myös kasviuutteet, koska eläinmalleissa tehtyjä kokeita ei ollut saatavilla.

Tulokset ja keskustelu

In vitro -tutkimukset

Luonnontuotealalla bioaktiivisten molekyylien etsimiseen liittyy yleensä uutteiden biotutkimusohjattu fraktiointi, jonka avulla pyritään etsimään aktiivisuudesta vastuussa oleva pääasiallinen tai olevat pääasialliset molekyylit. Monet sekundaariset aineenvaihduntatuotteet voivat kuitenkin kohdistua useisiin syövän tunnusmerkkeihin. Yleisesti ottaen lääketeollisuus on kiinnostunut lääkkeistä, joilla on useampi kuin yksi molekyylivuorovaikutus ja jotka kattavat erilaisia molekyylikohteita.

Acetogeniinit ovat molekyylejä, joilla on suuri potentiaali tulevaisuuden syöpähoidossa. Niiden merkittävin biologinen aktiivisuus on mitokondriokompleksi I:n esto, joka johtuu niiden bis-THF-rakenteesta. Aiemmin raportoitiinkin, että mono-THF-AA:t, joissa on alkyyliketju, joka yhdistää laktoniosan THF-ryhmään, ovat hengitysketjun kompleksi I:n (eli NADH: ubikinoni-oksidoreduktaasin) ei-kilpailukykyisiä estäjiä, mikä johtaa fosforylatiivisen hapettumisen estymiseen ja sitä seuraavaan ATP:n tuotannon vähenemiseen (Tormo ym., 1999; Chen ym., 2012). Tällainen esto koskee suurta joukkoa reittejä, jotka voivat aiheuttaa solukuolemaa, mukaan lukien apoptoosi ja autofagia, tai toimia muissa aineenvaihduntaverkoissa laktaattidehydrogenaasi A -entsyymin estäjinä, antioksidanttina tai pysäyttämällä solusyklin.

Lisäksi A. muricata (Moghadamtousi ym, 2015a) ja A. squamosa L. (Chen et al., 2012a; Chen et al., 2012b; Chen et al., 2012c; Chen et al., 2016) on raportoitu olevan sytotoksisia useisiin ihmisen tai muiden nisäkkäiden syöpäsolulinjoihin. Erityisesti AA:t annoskvatiinit A (1) ja B (2) osoittavat selektiivisyyttä MCF-7- ja A-549-solulinjoille (Chen et al., 2012c). Taulukossa 1 esitetään viimeisimmät löydetyt AA:t, joilla on sytotoksinen aktiivisuus, sekä muut vähemmän tuoreet yhdisteet, joilla on antineoplastista aktiivisuutta in vivo (taulukko 2).

Apoptoosi on luonnollinen solukuolemastrategia, joka tappaa tarpeettomat tai vaurioituneet solut. Tärkeimmät tähän prosessiin osallistuvat geenit ovat p53 ja bcl2-perhe; edellinen on kasvainsuppressori, kun taas jälkimmäiset voivat olla joko proapoptoottisia (muun muassa BAD, BAX ja BAK) tai antiapoptoottisia (bcl2 ja bcl-x) (Okada ja Mak, 2004). P53:n ensisijainen tehtävä on estää DNA-vaurioituneiden solujen monistuminen. Näin ollen p53 on inaktiivinen, ja vaurioituneet solut jatkavat kasvuaan ja monistavat DNA-mutaatioita, mikä johtaa sairauksiin, kuten syöpään (Igney ja Krammer, 2002; Okada ja Mak, 2004). Tähän mennessä tehty tutkimus voidaankin jakaa kahteen pääaiheeseen: apoptoosin indusointiin tai apoptoosiresistenssimekanismeihin.

Nykyaikaiset apoptoosia indusoivat kemoterapiat aiheuttavat potilaille vakavia sivuvaikutuksia. Siksi vähemmän toksisten lääkkeiden etsiminen on ensisijaisen tärkeää, ja luontaistuotteiden odotetaan auttavan apoptoosia moduloivien lääkkeiden kehittämisessä. Tässä yhteydessä AA:t säätelevät kaspaasi 3:n ja 8:n (apoptoosivaikuttajat) aktiivisuutta ja vähentävät samalla survivinin ja Bcl-2:n ilmentymistä, mikä tehostaa apoptoosia. AA-annonasiini (3) edistää apoptoosia syöpäsoluissa aktivoimalla kaspaasi 3:n ja Baxin reittejä (Yuan ym., 2003), kun taas squamocin indusoi apoptoosia proapoptoottisten Bax- ja Bad-geenien ilmentymisen kautta, mikä johtaa PARP:n pilkkoutumiseen ja kaspaasi 3:n lisääntyneeseen aktiivisuuteen virtsarakon T24-syövän soluissa (Yuan ym., 2006). Tämä on ristiriidassa aiempien tulosten kanssa, joissa squamocin ei aiheuttanut apoptoosia rintasyöpäsoluissa, mutta esti proliferaatiota estämällä solusyklin G1-vaiheessa (Raynaud ym., 1999).

A. reticulatan metanoliuute estää kaspaasi 6:n ja 9:n ilmentymistä paksusuoli- ja maksasyöpäsoluissa (Mondal et al., 2007), kun taas A. squamosan orgaaniset ja vesipitoiset uutteet alentavat Bcl-2:n ilmentymistä MCF-7-rintasyöpäsoluissa ja K-562-leukemiasoluissa, mikä viittaa niiden vaikutukseen apoptoosin indusoijina (Pardhasaradhi et al., 2005). Lisäksi A. muricatan lehtiuute indusoi kaspaasi 3:n ja 9:n ilmentymistä ja estää solujen proliferaatiota vähentämällä fosfo-ERK:ta ja fosfo-ATK:ta MIA PaCa-2 -soluissa (Yiallouris ym., 2018).

AA:t johtavat myös syklipysähdykseen, millä on vaikutuksia kasvainsolujen proliferaatioon. AA:t säätelevät solusykliä G1/S-siirtymässä estämällä sykliini D1:n ilmentymistä ihmisen hepatosellulaarisissa karsinoomasoluissa (Qian ym., 2015). Tässä yhteydessä A. muricata -uute pysäyttää solusyklin G1-vaiheessa ja vähentää S-vaiheessa olevien solujen määrää pitoisuusriippuvaisesti vähentämällä solusyklin D1:n, joka on tärkeä solusyklin säätelyproteiini, ilmentymistä (Torres et al., 2012). Samanlainen tulos havaittiin squamocinilla, joka pysäyttää solut G1-vaiheessa T24-virtsarakon syöpäsoluissa (Yuan ym., 2006). Huolimatta solusyklin merkityksestä vain harvat tutkimukset ovat käsitelleet sitä, miten AA:t vaikuttavat tähän mekanismiin.

Aerobinen glykolyysi, mekanismi, jota kasvainsolut käyttävät saadakseen energiaa hapen puuttuessa (Figueroa-González ym., 2016; García-Castillo ym., 2017), on myös AA:iden kohteena. Erilaisia proteiineja ja glykolyyttisiä entsyymejä säätelee ylöspäin HIF-1, joka on tärkeä kasvaimen aerobiseen glykolyysiin osallistuva transkriptiotekijä, syöpäsoluissa. Mielenkiintoista oli, että A. muricata -uute alensi HIF-1α:n ja NF-κB:n ilmentymistä sekä glukoosin kuljettajan GLUT1:n ja HKII- ja LDHA-entsyymien tasoja haimasyöpäsoluissa (Torres ym., 2012). Lisäksi A. muricatan lehtiuute osoitti antiproliferatiivisia vaikutuksia syöpäsolulinjoissa ja edisti solukuolemaa estämällä NKA- ja SERCA-pumppuja (Yiallouris et al., 2018).

Toisaalta MDR1-geeni koodaa solukalvon glykoproteiini P:tä, joka on keskeinen kuljettajaproteiini, joka purkaa syöpälääkkeet ulos solujen sisältä ja rajoittaa siten niiden solunsisäistä kertymistä ja vähentää niiden toksisuutta (Figueroa-González ym., 2012). Sekundaariset metaboliitit, kuten flavonolit, ginsenosidit, polyfenolit, alkaloidit ja hartsiglykosidit, ovat osoittaneet mielenkiintoisia tuloksia P-gp:n moduloinnissa syöpäsolulinjoissa (Phang et al., 1993; Beck et al., 1988; Silva et al., 2001; Jodoin et al., 2002; Zhou et al., 2004; Figueroa-González et al., 2012). Lisäksi AA:t voivat alentaa MDR1- ja MRP1-geenien ilmentymistä lääkkeille resistentissä ihmisen hepatosellulaarisessa karsinoomassa sekä topoisomeraasi IIα:n ja glutationi S-transferaasiΠ:n ilmentymistä (Qian ym., 2015).

Viime aikoina autofagia on herättänyt kiinnostusta solukuolemamekanismina. Autofagia on katabolinen prosessi, jonka eukaryoottisolut aktivoivat stressitilanteessa, kuten solujen nälkiintyessä tai patogeenien läsnä ollessa (He ja Klionsky, 2009). Tämän prosessin aikana solu kierrättää proteiineja tai ei-toimivia organelleja monivaiheisessa prosessissa, johon liittyy lysosomaalinen hajoaminen, jotta solun homeostaasi voidaan lopulta palauttaa (Kenific ja Debnath, 2015). Sinänsä autofagian virtauksen deregulaatio voi johtaa syöpään, sillä makromolekyylien, ei-toimivien organellien ja proteiinien kierrättäminen tarjoaa syöpäsoluille suuret metaboliset vaatimukset solujen lisääntymiselle (Kenific ja Debnath, 2015; García-Castillo ym., 2017). Tässä skenaariossa autofagiasta on tullut houkutteleva terapeuttinen kohde, ja AA:t saattavat pystyä estämään tätä prosessia. Liu et al. (2012) raportoivat, että yhdiste AA005 (asetogeniinianalogi) esti ATP:n tuotantoa, aktivoi AMPK:ta ja esti mTOR-kompleksi 1 -reitin indusoidakseen lopulta autofagian paksusuolen syöpäsoluissa ja pysäyttääkseen solusyklin G1-vaiheeseen. Tämä yhdiste on AA-yhdisteiden jäljitelmä, jossa etyleeniglykolieetteriyksikkö korvaa kaksi THF-rengasta. Tällainen kemiallinen modaliteetti antaa ylivoimaisen biologisen aktiivisuuden, mikä on esimerkki AA:iden plastisuudesta, jota voidaan pitää inspiraationa uusien ja tehokkaampien molekyylien luomiseksi, joilla on erilaiset farmakologiset kohteet.

Acetogeniinien syöpälääkkeiden torjunta-aktiivisuus eläinmalleissa

Tiedot AA:iden ja Annona-uutteiden syövänvastaisesta aktiivisuudesta ovat erityisen lupaavia, koska näillä yhdisteillä on havaittu syöpälääkkeiden torjunta-aktiviteettia eläimissä. In vivo -tutkimukset antavat keskeistä tietoa lääkkeen suorituskyvystä koko organismissa, ja niiden avulla voidaan arvioida paitsi niiden kasvainvastaista vaikutusta myös niiden toksisuutta eri elimissä. 2012b). Ehdotettiin, että yhden komponentin cis-konfiguraatio voisi olla vastuussa kasviperäisen valmisteen sytotoksisesta aktiivisuudesta. Lisäksi A. squamosasta eristetty bulatasiini (5) annoksella 15 μg/kg vähensi tehokkaasti kasvaimen kasvua hiirillä, joilla oli S180- ja HepS-ksenotransplantaatteja, vastaavasti 65,8 ja 63,4 %. Nämä tulokset ovat parempia kuin suuremmilla taksolipitoisuuksilla (40 μg/kg) saadut tulokset. Bullatasiinilla (5) on vierekkäinen bis-THF-osa ja kolme hydroksiryhmää, jotka todennäköisesti muodostavat bioaktiivisen rakenteen (Chen ym., 2012a).

A. squamosan siemenöljy esti 53,54 % kasvaimen kasvusta hiirillä, joilla oli H22-soluja (Chen ym., 2016), ja vähensi IL-6:n, Jak:n ja erilaisten fosforyloitujen signaalinmuuntimien ja transkription aktivaattoreiden ilmentymää p-Stat3-reittiä. On myös raportoitu, että AA:ssa esiintyvät α, β-tyydyttymättömät γ-laktoniryhmät ovat Michaelin reaktioakseptoreita (Ji et al., 2012), jotka estävät Stat3-aktivoitumista, joka on terapeuttinen kohde, joka on osallisena solujen proliferaatiossa, apoptoosissa, tulehduksessa ja angiogeneesissä (Cafferkey ja Chau, 2016). A. muricata -uute hidasti kasvaimen kasvua haiman ksenotransplanteissa (Yiallouris et al., 2018), vähentää etäpesäkkeitä vähentämällä metalloproteinaasi-9:n tasoja ja edistää syöpäsolujen kuolemaa nekroosin kautta (Torres ym., 2012). Eturauhasen ksenograftissa flavonoideilla rikastettu A. muricata -uute paransi biologista hyötyosuutta ja osoitti vähäisempää toksisuutta kuin AA-yhdisteillä rikastettu uute (Yang ym., 2015).

Laherraduriini (6) ja cherimoliini-2 (7) eristettiin lääkekasvista A. diversifolia, ja niitä testattiin in vivo kohdunkaulan- ja paksusuolen syöpäsoluja vastaan (Schlie-Guzmán ym., 2009). Molemmat AA-yhdisteet pienensivät HeLa-kasvainten kokoa samanlaisilla arvoilla kuin doksorubisiini; molemmilla yhdisteillä oli myös antiproliferatiivista aktiivisuutta in vitro samaa syöpäsolulinjaa vastaan. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa muiden raporttien kanssa, joissa aktiivisimmaksi molekyyliksi raportoitiin laherraduriini (6), jolla on vierekkäisiä bis-THF-osia ja β-hydroksi γ-metyyli γ-laktonirakenne, kun taas kemoliini-2:lla (7), joka sisältää vierekkäistä bis-THF-osaa vailla olevan bis-THF-osan ja γ-laktoniyksikön, on vähäisempi kasvainvastainen aktiivisuus. Taulukossa 2 esitetään eri AA-yhdisteiden kasvainvaikutus eläinmalleissa.

Myrkyllisyystutkimukset

Eläinkokeisiin tulisi sisältyä akuuttia suun kautta tapahtuvaa myrkyllisyyttä koskevia protokollia kemikaalien testaamiseksi ja myrkyllisyyden merkkien havainnoimiseksi; näillä minimoidaan tarvittavien eläinten määrä, varmistetaan oikean annoksen antaminen kokeissa ja vältetään kärsimys (OECD, 2008). Toistaiseksi AA-yhdisteiden tai Annona-uutteiden myrkyllisyydestä on kuitenkin vain vähän tietoa. Esimerkiksi A. muricatan etanoliuutteen LD50-arvo hiirillä oli Sousa et al. (2010) mukaan 1,67 g/kg. Arthur et al. (2011) ilmoittivat vesiuutteen LD50-arvon (<5 g/kg) ja kirjasivat, että suurempi annos saattaa vahingoittaa munuaisia. Lisäksi havaittiin, että A. squamosan siemenuute voi aiheuttaa maksavaurioita (Miao et al., 2016b), ja flavonoideilla rikastettu A. muricata -uute osoitti vähentynyttä myrkyllisyyttä eturauhasen ksenograftissa (Yang et al., 2015). A. diversifoliasta eristetyllä cherimolin-2:lla oli myrkyllisiä vaikutuksia ja kuolema SW480-ksenotransplanteissa annoksilla, jotka olivat yli 5 mg/kg/vrk (Schlie-Guzmán ym., 2009).

Kuten aiemmin selitettiin, AA:t voivat estää hengitysketjun kompleksi 1:n elektroniketjun kuljetuksen mitokondrioissa. AA:t liittyvät ja estävät NADH-entsyymin, joka yleensä yli-ilmentyy syöpäsoluissa, estämällä ATP:n tuotannon, mikä johtaa lopulta solukuolemaan. Oletettavasti tällainen mekanismi viittaa siihen, että AA:t ovat ”vaarattomia” normaaleille soluille; silti olisi tehtävä lisää tutkimuksia näiden molekyylien selektiivisyyden varmistamiseksi.

Johtopäätös

Sytostaattihoito ei ole spesifistä syöpäsoluille, vaan se aiheuttaa useita ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten vaurioita normaaleille kudoksille ja elimille. Tavanomaisen kemoterapian tärkein näkökohta on kuitenkin se, että merkittävässä osassa tapauksista syöpäsolut kehittävät resistenssimekanismeja, jotka mahdollistavat kasvaimen etenemisen ja etäpesäkkeiden muodostumisen.

Uusien lääkkeiden etsiminen luonnosta ei ole uutta. Useita luonnon aineiden johdannaisia käytetään tällä hetkellä eri sairauksien hoitoon. Esimerkiksi perimätiedon avulla löydettyä taksolia (paklitakselia) pidetään markkinoiden kannattavimpana syöpälääkkeenä. Mielenkiintoista on, että paklitakseli on antimitoottinen lääke, joka estää solujen lisääntymistä soluviljelmissä, mutta kasvaimissa sen on todettu aiheuttavan moninapaista jakautumista, mikä kuvaa sitä, miten molekyylillä voi olla erilaisia vaikutusmekanismeja riippuen in vitro- tai potilasolosuhteista. Tällä alkaloidilla on 30 vuoden historia, ja se havainnollistaa luonnontuotteilla työskentelyn suurimpia esteitä, niiden rajallista biologista saatavuutta ja tuotantokustannuksia, mutta myös uskomatonta tehoa syöpäsoluja tappaessa.

Acetogeniinit ovat monipuolisia syöpämolekyylejä, jotka aiheuttavat kasvainsolujen kuoleman eri mekanismeilla. Ne voivat moduloida kemoterapeuttisten lääkkeiden poissulkemista syöpäsoluista ja ovat voimakkaita apoptoosin indusoijia. Niiden bioaktiivinen joustavuus näkyy niiden kyvyssä säädellä solusykliä pysäyttämällä solut G1-vaiheeseen, edistää apoptoosia estämällä eri proteiineja ja jopa indusoida autofagiaa. Lisäksi niiden metaboliset vuorovaikutukset, jotka liittyvät erityisesti transkriptiotekijöihin HIF1 ja STAT3, ja niiden vaikutukset energiankulutukseen, angiogeneesiin, tulehdukseen ja metastaasiin, ovat merkittäviä. AA-yhdisteiden kasvainvastainen aktiivisuus in vivo on lupaava (esimerkkeinä bullatasiini, laherraduriini ja serimoliini-2). Prekliiniset tiedot eivät kuitenkaan riitä AA-yhdisteiden farmakodynamiikan ja kinetiikan ymmärtämiseen, ja akuuttia toksisuutta ja liukoisuutta koskevia testejä tarvitaan lisää, jotta voidaan varmistaa turvallisuus ja mahdollisuus kliinisiin tutkimuksiin ihmisillä. Lisäksi erilaisten ligandien (esim. vasta-aineiden, vitamiinien ja peptidien) sisällyttäminen tai kasvainspesifisten johdannaisten valmistaminen voisi parantaa AA:n aktiivisuutta ja tuottaa sopivampia lääkkeitä.

Kasviuutteet ovat kemiallisesti monimutkaisia, ja niiden parantavat ominaisuudet riippuvat usein yhdisteiden välisistä vuorovaikutuksista ja niiden osuuksista uutteessa. AA-yhdisteiden vaikutuksista syöpään on vielä paljon löydettävää. Tämä ala tarjoaa mahdollisuuden löytää uusia molekyylejä tämän monimutkaisen sairauden hoitoon. Uutteiden standardointi on näin ollen mahdollinen vaihtoehto kasviperäisten ravintolisien käytölle, erityisesti sellaisten kasvien osalta, joiden farmakologiset vaikutukset perustuvat useamman kuin yhden yhdisteen yhdistelmään. Tässä minikatsauksessa luetellaan joitakin aiemmin tutkittuja AA-yhdisteitä, joilla on kasvainvastaista aktiivisuutta ja joilla voisi olla tulevaisuutta kliinisessä syöpätutkimuksessa.

Tekijöiden panos

NJ-H osallistui artikkelin ideointiin, kirjoittamiseen ja keskusteluun; CP-P osallistui olennaisesti käsikirjoituksen keskusteluun ja tarkistamiseen; VC-T valmisteli kaikki kuviot ja taulukot; MM-V ja AG-E osallistuivat osaltaan artikkelin kemialliseen osioon; AZ-D osallistui olennaisesti molekyylibiologiseen keskusteluun artikkelista. Kaikki kirjoittajat keskustelivat, tarkistivat ja hyväksyivät julkaistavan käsikirjoituksen lopullisen version.

Rahoitus

Tätä työtä on tukenut Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), Meksiko (apuraha numero 285884). VC-T:tä rahoitti CONACYT (väitöskirja-apurahan numero 267787).

Irintaristiriitoja koskeva lausunto

Tekijät ilmoittavat, että tutkimus tehtiin ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdolliseksi eturistiriidaksi.

Kiitokset

NJ-H kiittää CONACYTia hankkeen rahoittamisesta.