Kromosomihaarojen 1p & 19q
Kromosomihaarojen 1p ja 19q yhden kopion yhdistettyä menetystä esiintyy suurimmassa osassa oligodendroglioomeja ja anaplastisia oligodendroglioomeja sekä huomattavassa osassa oligoastrosytoomeja ja anaplastisia oligoastrosytoomia. Se on seurausta kromosomien 19 ja 1 välisestä epätasapainoisesta kokovartalotranslokaatiosta, johon liittyy johdannaiskromosomin t(1p;19q) menetys. Se on vahva ennustetekijä ja myös kemoterapia- ja sädehoitovasteen ennustetekijä.
Kromosomien 1p ja 19q koodeleetio on varhainen geneettinen tapahtuma oligodendrogliaalisessa tuumorigeneesissä. Sen ennustava vaikutus raportoitiin ensimmäisen kerran Cairncrossin ym. toimesta, joka osoitti, että koodeleetio oli vahva ennustaja vasteelle prokarbatsiini-, lomustiini- ja vinkristiinihoitoon (PCV) ja pidemmälle progressiovapaalle eloonjäämiselle anaplastisissa oligodendroglioomissa. 1p/19q-kodeleetion on myös osoitettu ennustavan parempaa lopputulosta potilailla, joilla on oligodendrogliaalisia kasvaimia ja joita hoidetaan sädehoidolla. Sekä matala-asteisissa että anaplastisissa oligodendroglioomissa 1p/19q-koteloituminen ennustaa pidempää etenemisvapaata elossaoloaikaa ja kokonaiselossaoloaikaa kemoterapian, sädehoidon tai molempien jälkeen. Mediaanielinaika on 12-15 vuotta matala-asteisissa oligodendroglioomissa ja yli 7 vuotta anaplastisissa oligodendroglioomissa, joissa on 1p/19q-kodeleetio, kun taas ilman 1p/19q-kodeleetioa elinaika on 5-8 vuotta ja 2-3 vuotta. On edelleen epäselvää, ennustaako 1p/19q:n häviäminen hoidon tehoa vai osoittaako se vain erilaista luonnollista kulkua, ja käytettävissä olevat tiedot ovat ristiriitaisia: toisaalta Weller ym. eivät havainneet eroa lopputuloksessa 1p/19q-statuksen mukaan potilailla, joilla oli II- ja III-asteisia oligodendrogliakasvaimia, jotka eivät saaneet säde- tai solunsalpaajahoitoa. Toisaalta Ricard ym. osoittivat, että kasvunopeus on merkittävästi hitaampi 1p/19q-kodeleetion omaavissa kuin ei-kodeleetion omaavissa asteen II kasvaimissa.
Kromosomi 1p:n täydellisen ja osittaisen menetyksen erottaminen toisistaan on erityisen tärkeää niiden vastakkaisen ennusteellisen merkityksen vuoksi: kromosomi 1p:n osittaisia distaalisia deleetioita esiintyy astrosyyttisissä kasvaimissa, ja ne liittyvät huonoon lopputulokseen, kun taas koko kromosomi 1p:n menetys – joka liittyy koko 19q:n deleetioon – on yleinen piirre oligodendrogliaalisissa kasvaimissa, ja se ennustaa suotuisaa lopputulosta tässä kasvaintyypissä. Tässä yhteydessä on erityisen tärkeää valita tekniikka, jolla koodeliaatio tunnistetaan: jotkin laajalti käytetyt tekniikat, kuten FISH (erityisesti kun testataan pelkästään 1p36-loukkoa) tai mikrosatelliittimerkkien analyysi, eivät välttämättä pysty erottamaan täydellistä 1p/19q-koodeliaatiota osittaisista deleetioista. Spesifisempiä ja tehokkaampia menetelmiä, kuten vertailevan genomisen hybridisaation array- tai kromosomivarsien maalausmenetelmiä, olisi suosittava molempien 1p-menetystyyppien erottamiseksi ja t(1q;19p):n tunnistamiseksi. Kaikki aiemmat yritykset translokaatioon osallistuvan oletetun geenin tunnistamiseksi – mukaan lukien tiheä genomikartoitus – ovat epäonnistuneet, ja tätä translokaatiota ohjaava mekanismi on edelleen tuntematon.
Translokaatio 1p/19q sulkee pois toisensa TP53-mutaation ja EGFR:n amplifikaation, liittyy usein MGMT-promoottorin metylaatioon ja liittyy aina IDH1- tai IDH2-mutaatioon (ks. myöhemmin). MGMT-promoottorin hypermetyloituminen on huomattavasti yleisempää, ja metyloitujen CpG-kohtien prosenttiosuus oli huomattavasti suurempi 1p/19q-kodeletioituihin kasvaimiin verrattuna ehjiin 1p- ja/tai 19q-kasvaimiin. MGMT-promoottorin metylaation suuri esiintymistiheys 1p/19q-kodeletio-glioomissa saattaa osittain selittää niiden kemosensitiivisyyden. Microarray-geeniekspressio osoitti, että 1p/19q-kodeleetio-glioomissa on proneuraalinen geeniekspressioprofiili, joka on yhdistetty hyvään ennusteeseen korkea-asteisissa glioomissa. Yksi näistä proneuraalisista geeneistä oli INA, joka koodaa α-internexiiniä (INA), joka on neurofilamenttien kanssa vuorovaikutuksessa oleva proteiini. Pyrkiessämme löytämään yksinkertaisen ja luotettavan merkkiaineen 1p/19q-kodeleetiolle glioomissa arvioimme INA:n ilmentymistä immunohistokemiallisesti 122 gliooman sarjassa. Oligodendrogliakasvaimissa INA:n ilmentyminen on 1p/19q-kodeleetion korvikemarkkeri, jonka spesifisyys on 86 %, sensitiivisyys 96 %, positiivinen-ennustava arvo 76 % ja negatiivinen-ennustava arvo 98 %. Grade III -glioomissa positiivinen INA-ekspressio korreloi 1p/19q-kodeletion tavoin parempaan etenemisvapaaseen elossaoloon (52,6 vs. 8,7 kuukautta) ja kokonaiselossaoloon (121,1 vs. 31,4 kuukautta).
Koska se on vahva ennustetekijä sekä matala-asteisissa että anaplastisissa oligodendroglioomissa ja ennustaa vastetta sekä solunsalpaajahoitoon että sädehoitoon, 1p/19q-kotelointia käytetään nykyisin valintakriteerinä (esim, Euroopan syöväntutkimus- ja hoito-organisaation tutkimuksissa 26053-22054 ja North Central Cancer Treatment Groupin tutkimuksissa N0577 anaplastisissa glioomissa) tai stratifikaatiokriteerinä (esim. EORTC:n tutkimuksissa 22033-26033 ja ECOG:n tutkimuksissa E3F05 matala-asteisissa glioomissa) meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa.