Growth in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism: Effect of Growth Hormone Treatment on Statural Growth

Taulukko 1

Havaintovirhe on todennäköisesti olemassa, sillä pojat, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, normaalisti kehittyneet sukupuolielimet ja joilla ei ole räikeästi häiriintynyttä kasvutottumusta, ovat tavallisesti jääneet määrittämättä. Lisäksi raskaudenaikaisen diagnoosin perusteella yksilöityjen normaalin fenotyypin omaavien vauvojen pitkäaikaisseuranta on suurelta osin tuntematonta.

Lyhytkasvuisuuden syyt miehillä, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi

GH:n puutosta on raportoitu harvoin pojilla, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi . Näin ollen tässä häiriössä ei todennäköisesti esiinny klassista GH-puutosta, minkä vahvistaa normaali GH-vaste provosoiviin ärsykkeisiin. Vaikka viivästyneeseen luustoikään sopivia IGF1-arvoja on raportoitu , muissa tutkimuksissa on todettu alhaisia tai hieman alentuneita IGF1-pitoisuuksia, mikä viittaa jonkinasteiseen GH-resistenssiin . Tätä hypoteesia näyttää tukevan havainto, että seerumin IGF1-pitoisuudet pysyivät normaalialueella GH-hoidon aikana farmakologisilla annoksilla .

Kuten myös Turnerin oireyhtymää sairastavilla tytöillä , SHOX-geenin haploinsuffisienssi 45,X-solulinjassa on todennäköisesti osallisena kasvun heikentymisessä, ja se selittänee havaitun kasvun paranemisen GH:n annostelun aikana . Itse asiassa sekä tytöt, joilla on Turnerin oireyhtymä, että lapset, joilla on ei-kromosomaalinen SHOX-haploinsuffisienssi, hyötyvät GH-hoidosta . Hoitamattomat pojat, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, saavuttavat kuitenkin korkeamman keskimääräisen AH-arvon (taulukko 1) kuin hoitamattomat tai GH-hoitoa saavat potilaat, joilla on Turnerin oireyhtymä , mikä viittaa siihen, että muut tekijät ovat toiminnassa.

Y-kromosomin häviäminen 45,X-solulinjasta ja siitä johtuva mahdollisen Y-kromosomaalisen kasvugeenin tai mahdollisten Y-kromosomaalisten kasvugeenien häviäminen voivat osaltaan vaikuttaa kasvuhäiriöön . Tältä osin on pidettävä mielessä, että perifeeristen verisolujen karyotyyppi ei ennusta kehon muiden kudosten (esim. kasvulevyn) kromosomikoostumusta , ja fenotyyppiset piirteet ovat riippumattomia 45,X-solujen prosentuaalisesta osuudesta lymfosyyttien karyotyypissä .

Prenataalinen kasvuhäiriö on tunnustettu tekijä, joka vaikuttaa postnataaliseen lineaariseen kasvuun , mutta pojilla, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi ja kohdunsisäinen kasvun hidastuminen, ei ole havaittu eroa verrattuna poikiin, joilla on normaali prenataalinen kasvutapa .

Prepubertaalinen (lähinnä niin sanotun minipuberteetin aikana) ja puberteettikautinen gonadien steroidien erityksen heikentyminen voi osaltaan vaikuttaa kasvun hidastumiseen lapsuudessa ja heikentyneeseen puberteettikautiseen kasvupyrähdykseen , mutta androgeenikorvaushoito ei parantanut kasvumallia .

Viimeiseksi jotkut kirjoittajat ehdottivat, että lapsilla, joilla on ei-Turner SHOX -haploinsuffisienssi, voi olla nopea murrosikäisen luun kypsymisen eteneminen gonadisten steroidien haitallisen vaikutuksen vuoksi, mikä johtaa ennenaikaiseen kasvulevyn fuusioon, heikentyneeseen murrosikäiseen kasvuun ja pituuspotentiaalin menetykseen . Tätä kasvun epäonnistumisen vaihetta ei kuitenkaan ole vahvistettu ; viime aikoina ei ole raportoitu mitään eroa puberteettivaiheiden etenemisessä vertailupopulaation etenemisestä, mikä viittaa siihen, että sekä puberteetin ajoitus että vauhti ovat normaalit lapsilla, joilla on SHOX-haploinsuffisienssi ja riittävä sukurauhasen toiminta . Näin ollen 45,X:ään liittyvän SHOX-haploinsuffitaation nettovaikutus murrosiän kasvuhäiriöön miehillä, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, olisi korostettava.

Yhteenvetona voidaan todeta, että 45,X/46,XY-mosaikismia sairastavilla lapsilla esiintyvän kasvuhäiriön syitä ei täysin tunneta, mutta todennäköisesti eri tekijät vaikuttavat yhdessä.

GH-hoidon vaikutukset pojilla, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi

Poikien, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi ja lyhytkasvuisuus, vastetta GH-hoitoon on arvioitu rajoitetussa määrässä tutkimuksia, joihin on osallistunut vain muutama potilas, tai yksittäisiä tapausraportteja (taulukko 2). Usein hoito aloitettiin myöhäisessä kronologisessa iässä, ja jotkut kirjoittajat eivät toimittaneet mitään tulostietoja. Tutkimuksissa käytettiin erilaisia GH-annoksia, jotka vaihtelivat fysiologisista farmakologisiin .

Richter-Unruh ym. kuvaamiensa kuuden pojan joukossa. 2 potilasta saavutti lähes AH:n.

Yhtä poikaa hoidettiin ∼5 vuotta, ja hänen pituutensa kasvoi -2,68 SD:stä hoidon alkaessa (10,5 vuoden iässä) -1,34 SD:hen 15,3 vuoden iässä. Toista poikaa hoidettiin 14,5 vuoden iässä 10,8 kuukauden ajan, eikä hänen pituutensa parantunut (taulukko 2). Molemmilla potilailla lähi-AH oli alle heidän MPH:nsa (taulukko 2) . Martinerie ym. kuvasivat 13 pojan pituustuloksia, joita hoidettiin GH:lla keskimäärin 6,5 vuoden ajan; AH:ssa ei havaittu merkittävää eroa verrattuna hoitamattomaan ryhmään (157,0 ± 2,3 cm vs. 156,6 ± 4,2 cm); vain viisi potilasta oli varhaisvaiheessa hoidettuja potilaita (4-7 vuoden iässä), ja neljä poikaa saavutti AH:n tässä alaryhmässä. Varhain hoidettujen poikien ja 10 vuoden kronologisen iän jälkeen hoidettujen poikien (n = 8) välillä ei havaittu merkittävää eroa (157,0 ± 5,2 cm ja 155,9 ± 6,5 cm), mutta GH:ta annettiin suhteellisen pieninä annoksina (0,17-0,24 mg/kg/viikko) verrattuna muihin tutkimuksiin , eikä GH:n annostusta mukautettu IGF1-tasojen mukaan. Tossonin ym. kuvaamista pojista kolme GH-hoitoa saanutta potilasta saavutti AH:n (taulukko 2); he jäivät noin 17 cm alle MPH:nsa (164,2 vs. 180,9 cm). Tässä tutkimuksessa GH-hoito aloitettiin 7,7 vuoden ja 11,5 vuoden välillä, mutta kokonaishoitoaikoja ei ollut saatavilla, ja GH-annos ilmoitettiin vain yhdestä pojasta (taulukko 2) . Hoidettujen poikien AH oli samanlainen kuin kolmella hoitamattomalla lapsella (159,1 ± 8,7 ja 162,5 ± 3,8 cm). Julkaistut tiedot GH-hoitoa saaneista pojista, joilla oli 45,X/46,XY-mosaikismi, on esitetty yhteenvetona kuvassa 1. GH-hoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen AH on yli 2 SD alle normaalin keskiarvon, eikä se eroa merkitsevästi hoitamattomien potilaiden AH:sta (kuvio 1).

Jotkin lyhyen ja keskipitkän aikavälin tulokset viittaavat siis siihen, että GH-hoidolla on jonkin verran tehoa kasvutavan parantamisessa pojilla, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, kun taas AH:n kohdalla saadut tiedot ovat olleet pettymys toistaiseksi.

Gonadasyöpäriski ja GH-hoito

Henkilöillä, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, tietyn alueen esiintyminen Y-kromosomissa (gonadoblastoomalokus Y-kromosomissa) lisää riskiä gonadien pahanlaatuisten sukusolukasvainten kehittymiselle (13 % lievässä undervirilisaatiossa; 52 % avoimessa monitulkintaisessa fenotyypissä) dysgeneettisten gonadien ympäristössä . Lisäksi äskettäinen systemaattinen katsaus osoitti, että syövän yleinen vakioitu ilmaantuvuussuhde oli merkittävästi lisääntynyt GH-hoitoa saaneilla henkilöillä (2,74; 95 % CI 1,18-5,41), mikä herättää jonkin verran huolta GH-hoidon pitkäaikaisturvallisuudesta . Kirjoittajat totesivat kuitenkin, että useat häiriötekijät ja vääristymät voivat vaikuttaa heidän analyysiinsä , eikä kivessyövän lisääntynyttä riskiä ole tällä hetkellä havaittu.

Kivessyövän riskin prospektiivinen arviointi GH-hoitoa saavilla miehillä, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi, puuttuu valitettavasti, ja kaikkien tätä näkökohtaa koskevien johtopäätösten olisi oltava varovaisia tällä hetkellä. Ainakin sukurauhasten säännöllinen kliininen ja sonografinen arviointi, jos niitä ei poisteta, vaikuttaa suositeltavalta.

Tulevaisuuden näkymät

Monet yksittäiset biologiset tekijät (esim. epänormaali kromosomikonstituutio, eri kudosten erilainen mosaiikismi, alhainen syntymäpaino, heikentynyt puberteettikasvu, vaihteleva GH-herkkyys jne.) ja hoitoon liittyvät seikat (esim. erilaiset iät GH-hoidon alkaessa, homogeenisten GH-annosten puuttuminen, GH-annoksia ei ole mukautettu IGF1-tasojen mukaan) voivat selittää lyhytkasvuisuuden ja GH-hoidon vaihtelevat tulokset 45,X/46,XY-mosaiikissa. Seuraavat seikat olisi otettava huomioon näiden poikien kasvunhallinnan parantamiseksi:

– Kasvuhäiriön syyt olisi määriteltävä paremmin, koska ne tarjoavat perustan asianmukaisemmalle terapeuttiselle lähestymistavalle.

– Karyotyypin määritystä olisi harkittava kaikilla poikalapsilla, joilla on selittämätön lyhytkasvuisuus, jotta voidaan yksilöidä pojat, joilla on tämä mosaiikismi mutta joilla ei ole MGD:n fenotyyppisiä piirteitä.

– GH-hoito olisi aloitettava mahdollisimman pian diagnoosin jälkeen, jos lyhytkasvuisuutta esiintyy, tai heti kun kasvukäyrä hidastuu, jotta kasvumalli voidaan optimoida ennen murrosiän alkamista.

– Todennäköisesti tarvitaan suprafysiologisia GH-annoksia, kuten Turnerin oireyhtymässä ja SHOX-haploinsuffisienssihäiriöissä, mutta on kehitettävä erityisiä tutkimuksia, joissa selvitetään annoksen ja kasvuvasteen välinen suhde.

– Olisi kehitettävä strategioita kasvun optimoimiseksi murrosiässä, koska vakavasti heikentynyt murrosiän kasvupyrähdys näyttää olevan merkittävämpi syy aikuisiän lyhytkasvuisuuteen, mutta tätä asiaa koskevia kokemuksia ei ole saatavilla.

– Olisi tehtävä seurantatutkimuksia, jotta voitaisiin määritellä paremmin GH-hoidon turvallisuus, lähinnä kivessyövän riskin osalta.

Loppujen lopuksi suurempi määrä potilaita olisi arvioitava monikeskuksisissa prospektiivisissa tutkimuksissa, joissa seurantaa jatketaan pitkään AH:n saavuttamiseen asti, jotta saavutettaisiin selkeämmät kriteerit kasvua edistävälle hoidolle (hoidoille) tässä DSD:ssä ja saataisiin parempia viitteitä käytäntöä varten.

Kiitos

Tämä artikkeli on laadittu Italian pediatrisen tutkimuksen seuran suojeluksessa.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot

Tekijänoikeudet / lääkkeiden annostelu / vastuuvapauslauseke

Tekijänoikeudet: Kaikki oikeudet pidätetään. Mitään tämän julkaisun osaa ei saa kääntää muille kielille, jäljentää tai käyttää missään muodossa tai millä tahansa tavalla, elektronisesti tai mekaanisesti, mukaan lukien valokopiointi, tallentaminen, mikrokopiointi tai millä tahansa tiedon tallennus- ja hakujärjestelmällä, ilman kustantajan kirjallista lupaa.
Lääkeannostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.