Abirateron-acetát
Hatásmechanizmus
Az abirateron-acetát prednizonnal kombinációban alkalmazható olyan metasztatikus CRPC-ben szenvedő betegek kezelésére, akik korábban docetaxel-tartalmú kemoterápiában részesültek. Az abirateron a pregnenolon szerkezeti analógja és gátolja az androgénszintézishez szükséges 17α-hidroxiláz/C17,20-lyáz (CYP17) enzimet, amely a herék, a prosztata és a mellékvese szövetében expresszálódik. A CYP17 gátlása az androgénszintézis csökkenését eredményezi a herékben, a mellékvesékben és a prosztataszövetben, ami a tesztoszteron és más androgének szérumszintjének csökkenését eredményezi. Az abirateron szelektívebb és specifikusabb, mint a ketokonazol, amelyet szintén használtak előrehaladott prosztatarák kezelésére. Bár az abirateron hatása elsősorban az androgéntermelésre gyakorolt hatásokra korlátozódik, a részleges mellékvese-gátlásra adott agyalapi mirigy-válasz következtében a kortikotropin reaktív emelkedése következik be, ami fokozott mineralokortikoid-termeléshez vezethet. Ez hipokalémiához és hipertóniához vezethet, ami egyidejű prednizonkezeléssel csökkenthető.
Farmakokinetika
Orális beadást követően az abirateron plazma csúcskoncentrációja 1,5-4 óra alatt érhető el (átlagosan 2). Az étkezéssel történő adagolás növeli az abirateron szisztémás expozícióját. A maximális koncentráció (Cmax) 7-szer magasabb volt alacsony zsírtartalmú étkezéssel (7% zsír, 300 kalória) és 17-szer magasabb magas zsírtartalmú étkezéssel (57% zsír, 825 kalória) történő beadást követően az éhomi állapothoz képest. Hasonlóképpen az AUC 5-szer magasabb volt az alacsony zsírtartalmú étkezés után és 10-szer magasabb a magas zsírtartalmú étkezés után.
Egy 1000 mg-os adag után a Cmax érték az állandósult állapotban 226 ng/ml, az AUC pedig 1173 ng-h/ml volt. Az abirateron fehérjéhez kötődése >99% volt és az átlagos megoszlási térfogat 19,669 L. Az abirateron-acetát abirateronná metabolizálódik és átlagos terminális felezési ideje 12 óra. A 14C-abirateron-acetát beadása után az adag 88%-a a széklettel és 5%-a a vizelettel eliminálódott.
Alkalmazás
Az abirateron 250 mg-os tabletta formájában kapható, és napi 1000 mg-os adagban, naponta kétszer adagolt 5 mg prednizonnal kombinálva adható. A tablettákat egészben, éhgyomorra kell bevenni, 2 órával a beadás előtt és 1 órával utána étkezés nélkül. Az abirateron felezési ideje enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 18 órára, mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél 19 órára nőtt. A mérsékelt májműködési zavarban szenvedő betegeknek (Child-Pugh B osztály) napi 250 mg-ot kell kapniuk. A gyógyszert súlyos (Child-Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem vizsgálták. Ha a betegnél a kezelés során májtoxicitás alakul ki, az adagot a gyógyulásig vissza kell tartani, és 750 mg/nap adagban kell újra beadni. Ha a májtoxicitás 750 mg-os adag mellett ismétlődik, az adagot a gyógyulásig vissza kell tartani, és 500 mg/nap adaggal kell visszaállítani. Ha a hepatotoxicitás 500 mg/nap adag mellett ismétlődik, a terápiát abba kell hagyni.
Egy korai vizsgálat kimutatta, hogy az abirateron önmagában történő adása a szérum luteinizáló hormon szintjének kompenzációs emelkedését eredményezte, amely felülírta az abirateron szuppresszív hatását. A gyártó azt ajánlja, hogy az abirateronban részesülő betegeknél folytassák az LHRH-agonisták alkalmazását, és ezt az ajánlást a betegtájékoztatóban is tartalmazza. A klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek többsége korábban már kapott LHRH-agonistákat. Bár a legtöbb vizsgálatban nem szerepelt, hogy az LHRH-agonistákat folytatták, a legtöbb vizsgálatban jelezték, hogy a szérum tesztoszteronszintet 50 ng/dl-en vagy az alatt tartották (3. táblázat), ami valószínűleg a folyamatos LHRH-kezelés eredménye volt. A vizsgálatra való alkalmassági kritériumok közé tartozott a folyamatban lévő androgénmegvonó kezelés és az 50 ng/dl vagy annál alacsonyabb szérum tesztoszteronszint.
Klinikai aktivitás
Az abirateronnal végzett klinikai vizsgálatokat a 3. táblázat foglalja össze. Egy 1/2-es fázisú vizsgálat 2. fázisú részének kiterjesztése során 42 kemoterápia-naiv CRPC-ben szenvedő férfit vontak be abirateron napi 1000 mg-os dózisban. Az elsődleges végpont a 12 hetes kezelés után bármikor bekövetkező 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenés volt, a másodlagos végpont pedig a 30%-os vagy nagyobb PSA-csökkenés. A mérhető célléziókat komputertomográfiás vizsgálatokkal azonosították és követték. A keringő tumorsejtek (CTC) számának változását és a PSA progressziójáig eltelt medián időt is követték.
A PSA 50%-os vagy nagyobb mértékű csökkenését 28 betegnél (67%) tapasztalták, míg a betegek 71%-ánál 30%-os vagy nagyobb, illetve 19%-ánál 90%-os vagy nagyobb mértékű csökkenést. Mérhető betegség 24 betegnél volt jelen, közülük 9 betegnél (37,5%) a részleges válasznak megfelelő visszafejlődést tapasztaltak. Tizenhat mérhető betegséggel rendelkező betegnél (66%) 6 hónap alatt nem volt nyoma a progressziónak. A PSA progressziójáig eltelt idő mediánja 225 nap volt. A CTC-szám 17 betegből 10 betegnél csökkent 5-nél nagyobb vagy egyenlő 5-ről 5 sejt/7,5 ml alá, és 17-ből 12 betegnél 30%-os vagy nagyobb csökkenést tapasztaltak. A 0,5 mg/nap dexametazon hozzáadódott azon betegek kezeléséhez, akiknek a betegsége az abirateron hatására progresszióba került. Harminc beteg a progresszió után 12 vagy több hétig kapott dexametazont, és 10 betegnél (33%) 50%-os vagy annál nagyobb PSA-csökkenést tapasztaltak, amit a szerzők az abirateronnal szembeni rezisztencia megfordulásaként értelmeztek.
Egy kis 2. fázisú vizsgálatban napi 1000 mg abirateront adtak 47 CRPC-ben szenvedő férfinak, akik korábban docetaxel-terápiában részesültek. Az elsődleges végpont 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenés volt az első 35 beteg közül 7-nél, ekkor további betegeket vontak be. A másodlagos végpontok a 30%-os vagy nagyobb, illetve 90%-os vagy nagyobb PSA-csökkenés voltak. A betegek 68%-ánál, 51%-ánál, illetve 15%-ánál 30%-os vagy nagyobb, 50%-os vagy nagyobb, illetve 90%-os vagy nagyobb PSA-csökkenést tapasztaltak. Harminc betegnél volt mérhető betegség, közülük 8 beteg (27%) részleges választ ért el. A PSA progressziójáig eltelt medián idő 24 hét volt.
Az ugyanezen csoport egy másik, 2. fázisú vizsgálatában hasonló eredményekről számoltak be, 58 olyan progresszív metasztatikus CRPC-ben szenvedő férfi bevonásával, akik korábban docetaxel-terápiában részesültek. Ezek a betegek napi 1000 mg abirateront és naponta kétszer 5 mg prednizont kaptak. Az elsődleges eredmény az 50%-os vagy annál nagyobb PSA-csökkenés volt. További kimenetelek voltak a mérhető betegséggel rendelkezők válaszreakciója, a teljesítményállapot változása, a PSA progressziójáig eltelt idő és a CTC-szám változása. A betegek 36%-ánál jelentettek 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenést, 47%-nál 30%-os vagy nagyobb csökkenést, 16%-nál pedig 90%-os vagy nagyobb csökkenést. Részleges választ 4/22 betegnél (18%) tapasztaltak, és a teljesítményállapot javulását 28%-ban állapították meg. A PSA progressziójáig eltelt idő mediánja 24 hét volt. Huszonkilenc betegnél a kiinduláskor a CTC-szám kedvezőtlen volt, közülük 10 betegnél (34%) a kezelés után a CTC-szám kedvezővé vált. Nem volt 4. fokú toxicitás, és az egyetlen 3. fokú toxicitás a fáradtság volt, amely a betegek 2%-ánál fordult elő. A leggyakoribb 1-2. fokozatú toxicitások a fáradtság (32%), hányinger (14%), hányás (12%), nehézlégzés (10%) és perifériás ödéma (9%) voltak. A prednizon bevonása minden beteg esetében sokkal kevesebb hipokalémiát (5% vs. 55%), hipertóniát (<5% vs. 17%) és folyadékvisszatartást (9% vs. 15%) eredményezett, mint a korábbi 2. fázisú vizsgálatban, amelyben a prednizon nem volt a kezelés része.
Ezt a kezelési módot ezután egy placebokontrollált 3. fázisú vizsgálatban alkalmazták. Összesen 1195 progresszív betegségben, korábbi docetaxel-terápiában és folyamatban lévő androgénmegvonó terápiában szenvedő, 50 ng/dl vagy annál alacsonyabb szérum tesztoszteronszinttel rendelkező beteget randomizáltak 2:1 arányban, hogy naponta kétszer 5 mg prednizont és napi 1000 mg abirateront (n = 797) vagy placebót (n = 398) kapjanak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos végpontok a PSA progresszióig eltelt idő, a progressziómentes túlélés és a PSA-válasz voltak. Az adatokat feloldották, amikor a 13 hónapos medián követés utáni időközi elemzés azt mutatta, hogy az eredmények meghaladták az előre meghatározott eredményeket. A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt az abirateroncsoportban (14,8 vs. 10,9 hónap; p < 0,001). Az abirateron és a prednizon 35,4%-kal csökkentette a halálozás kockázatát a prednizon plusz placebóhoz képest. Az összes másodlagos végpont szintén az abirateroncsoport javára alakult, beleértve a PSA-választ (29% vs 6%; p < 0,001), a progressziómentes túlélést (5,6 vs 3,6 hónap; p < 0,001) és a PSA progresszióig eltelt időt (10,2 vs 6,6 hónap; p < 0,001).
Az abirateront kemoterápiára nem hajlamos CRPC-s betegeknél 2 kisebb, összesen 77 beteg bevonásával végzett vizsgálatban használták. Mindkét vizsgálatban napi 1000 mg abirateront vizsgáltak. Az első vizsgálatban 44 beteg átlagosan 3 korábbi hormonális terápiában részesült, 70%-uknak csontmetasztázisai voltak, és 21 betegnél volt mérhető betegség. A betegek több mint 60%-ánál 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenésről számoltak be, és a PSA progressziójáig eltelt medián idő 8,3 hónap volt. A 21 mérhető betegségben szenvedő betegből 12 beteg (57%) részleges remissziót ért el.
A második vizsgálatban 33 beteg kapott napi kétszer 5 mg abirateront plusz prednizont. A betegek átlagosan 2 korábbi hormonális terápiában részesültek. A betegek 79%-ánál 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenésről számoltak be, és a PSA progressziójáig eltelt medián idő 16,3 hónap volt. A 13 mérhető betegségben szenvedő beteg közül kilenc (69%) részleges remissziót ért el. Ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az abirateron 2 vagy több korábbi hormonális terápia alkalmazása ellenére is aktív a CRPC-ben szenvedő betegeknél.
A közelmúltban egy 3. fázisú vizsgálatban az abirateron aktivitásának időközi elemzéséről számoltak be kemoterápiára nem hajlamos CRPC-ben szenvedő betegeknél. A tünetmentes vagy enyhén tünetes metasztatikus betegségben szenvedő betegeket (n = 1088) véletlenszerűen osztották be abirateron (1000 mg/nap) plusz prednizon (napi kétszer 5 mg) vagy placebo plusz prednizon (napi kétszer 5 mg) adására. Az elsődleges végpontok a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) és a teljes túlélés voltak. A 22 hónapos medián követés után jelentős javulás mutatkozott az rPFS-ben, amely a placebocsoportban 8,3 hónap volt, az abirateroncsoportban pedig még nem érte el (HR 0,43; 95% CI 0,35-0,52; p < 0,0001). A teljes túlélés mediánja 27,2 hónap volt a placebocsoportban, és nem érte el az abirateroncsoportban (HR 0,75; 95% CI 0,61-0,93; p = 0,0097). Az abirateroncsoport szignifikánsan jobb eredményeket ért el a kemoterápia megkezdéséig eltelt idő (25,2 vs. 16,8 hónap; HR 0,58; 95% CI 0,49-0,69; p < 0,0001) és a PSA progressziójáig eltelt idő (11,1 vs. 5,6 hónap; HR 0,49; 95% CI 0,42-0,57; p < 0,0001) másodlagos végpontokban. Egy független ellenőrző bizottság arra a következtetésre jutott, hogy minden végpont az abirateroncsoportnak kedvezett, és azt javasolta, hogy a vizsgálatot vaktalanítsák, és a placebóval kezelt betegeket állítsák át abirateronkezelésre. Ez volt az első randomizált vizsgálat, amely kimutatta, hogy az extragonadális androgénszintézis gátlása jelentős túlélési és rPFS-előnnyel járhat kemoterápia-naiv betegeknél, és késleltetheti a kemoterápia megkezdését is. Ez utat mutathat az abirateron kemoterápia előtti alkalmazásához.
Mellékhatások
Az abirateron jól tolerálható volt a 3. fázisú vizsgálatban. A leggyakoribb mellékhatások az abirateron-, illetve a placebocsoportban a fáradtság (44% vs. 43%), a folyadékvisszatartás és ödéma (31% vs. 22%), a hátfájás (30% vs. 33%), a hányinger (30% vs. 32%), az ízületi fájdalom (27% vs. 23%), a székrekedés (26% vs. 31%), a csontfájdalom (25% vs. 28%), a vérszegénység (23% vs. 26%), a hányás (21% vs. 25%) és a hasmenés (18% vs. 14%) voltak. E hatások többsége 1-2. fokozatú volt. A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások az abirateron-, illetve a placebocsoportban a fáradtság (9% vs. 10%), a vérszegénység (7% vs. 8%), a hátfájás (7% vs. 10%) és a csontfájdalom (6% vs. 7%) voltak.
A CYP17-blokkolás következtében megnövekedett mineralokortikoid-szint miatt fellépő mellékhatások az abirateron esetében gyakoribbak voltak. Az abirateron mellett a placebóhoz képest szignifikánsan gyakoribb specifikus hatások közé tartozott a folyadékvisszatartás és ödéma (31% vs. 22%; p = 0,04) és a hipokalémia (17% vs. 8%; p < 0,001). A kortikoszteroiddal való együttes alkalmazás csökkenti a kortikotropin hatását és ezen reakciók előfordulását és súlyosságát. A kardiális események gyakrabban fordultak elő abirateron mellett (13% vs. 11%; p = 0,14). A leggyakoribb kardiális hatások az abirateron és a placebo esetében a tachycardia (3% vs. 2%) és a pitvarfibrilláció (2% vs. 1%) voltak. A májfunkciós rendellenességek előfordulása hasonló volt az abirateron és a placebo között (10% vs 8%, illetve).
A csontvizsgálat fellángolását írták le azon betegek egy kis csoportjánál, akik abirateront kaptak előrehaladott CRPC kezelésére. Harminchárom beteg kapott abirateront és prednizont egy 2. fázisú vizsgálatban. A PSA-t a kiinduláskor és havonta értékelték, a csontszkennelést pedig a kiinduláskor és 3 ciklusonként végezték. A csontvizsgálat fellángolását úgy definiálták, mint a radiológus jelentésében leírt betegség progresszióját 3 hónapos terápia után, 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenés mellett, amely aztán 3 hónappal később javult vagy stabil maradt. Huszonhat beteg (79%) 50%-os vagy nagyobb PSA-csökkenést ért el, közülük 23 volt értékelhető az esetleges csontvizsgálati fellángolás szempontjából. A 23 betegből 12-nél (52%) a kiindulási értékhez képest 3 hónap múlva rosszabb volt a csontvizsgálat. Hat hónap múlva e 12 beteg közül 4 javulást, 7 pedig stabilitást mutatott. A csontvizsgálat fellángolásának általános előfordulása 48% volt, a 23 értékelhető beteg közül 11-nél. Egy betegnél a PSA folyamatos csökkenése ellenére 6 hónap múlva rosszabb lett a csontvizsgálat.