Extrapoláció az emberre
A hólyagrák túlnyomórészt fehér férfiak betegsége, amely számos kockázati tényezővel, nevezetesen a mérsékelt vagy erős dohányzással és az olyan aromás aminoknak való foglalkozási expozícióval függ össze, mint a 2-naftilamin, 4-aminobifenil, benzidin, 4,4-metilén-bisz(2-klóranilin) és O-toluidin.471,472 Kapcsolat áll fenn a húgyúti litiazissal és a krónikus fertőzésekkel is, különösen a világ azon régióiban, ahol gyakori a Schistosoma haematobium-fertőzés.
Egyéb tényezők közé tartozik az ionizáló sugárzás és a fenacetin-tartalmú fájdalomcsillapítókkal való visszaélés. Bár a rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazott alkiláló szerek alkalmazása növeli a további rákos megbetegedések kialakulásának kockázatát, csak a ciklofoszfamid alkalmazását hozták összefüggésbe a hólyagneoplázia gyakoriságának növekedésével emberekben. Ez a kumulatív dózissal függ össze.473,474
A ciklofoszfamidról kimutatták, hogy képes hólyagneopláziát előidézni laboratóriumi állatokban. Ciklofoszfamiddal kezelt Sprague-Dawley patkányokban kimutatták az átmeneti sejtes karcinómák dózisfüggő növekedését.457 Ebben a vizsgálatban a hímek érzékenyebbnek bizonyultak a hólyagneoplazmák kialakulására, mint a nőstények. Az alkalmazott dózisok meglehetősen alacsonyak voltak, és összehasonlíthatók az emberi rák kezelésére használt dózisokkal, és talán ezért az indukciós periódusok egy genotoxikus szer esetében meglehetősen hosszúak voltak, körülbelül 18 hónaptól 2 évig terjedtek.
Míg a ciklofoszfamid egy példa a genotoxikus gyógyszerek által kiváltott hólyagneopláziára, amely mind a rákos betegeknél, mind a laboratóriumi állatoknál előfordul, a nem genotoxikus szerek széles skálája, valamint számos fizikai tényezőről kimutatták, hogy átmeneti sejtes daganatokat hoz létre vagy hajlamosít átmeneti sejtes daganatokra a rágcsálókban, de nem az emberi hólyagban. Legalább 70 vegyi anyagról mutatták ki, hogy elősegítő hatást fejt ki a rágcsálóhólyag karcinogenezis modelljeiben.475 Ezek közé a szerek közé tartozik számos nátrium- és káliumsó, nátrium-szacharin és más vegyi anyagok, amelyek képesek hólyagköveket előidézni, ha hosszú ideig alkalmazzák őket. Ezen túlmenően számos ilyen vegyi anyagról kimutatták, hogy hosszú távú vizsgálatokban rágcsálók hólyagjában urotheliális neopláziát indukálnak előzetes beindítás nélkül.429,476 Az utóbbi nem genotoxikus szerek egyikét sem azonosították emberi hólyagban karcinogénnek. A pontos mechanizmus vagy mechanizmusok még nem teljesen tisztázottak, bár feltételezték, hogy ezek a szerek fizikai tényezők, például a vizelet magas pH-ja vagy a nátriumion-koncentráció változása, mikrokrisztalluria vagy más szilárd csapadékok, valamint a hólyag tágulása révén fokozzák az urothelsejtek proliferációját.416,476
A rágcsálók átmeneti sejtes daganatai egyértelműen a hólyagkövek vagy más idegen anyagok jelenlétéhez kapcsolódnak a hólyag lumenében. Számos rágcsálómodellben szoros összefüggést állapítottak meg a meszesedés és az elhúzódó hiperplázia jelenléte és a hólyagneoplázia kialakulása között. Például azok a patkánytörzsek, nevezetesen a BN/Bi Rij és DA/Han patkányok, amelyeknél a hólyag neoplazmák spontán előfordulási gyakorisága magas, csak hosszabb idő után alakulnak ki, a hólyagkövek nagy gyakoriságával együtt.462 Több mint 40 évvel ezelőtt Weil és munkatársai kimutatták, hogy a dietilénglikollal kezelt patkányokban kiváltott urotheliális daganatok szorosan kapcsolódtak a hólyagkövekhez, és ha a köveket eltávolították, kimosták és újra beültették fiatal patkányok hólyagjába, átmeneti daganatok is keletkeztek.477 Más munkások is kimutattak analóg hatásokat egereknél, amelyek hólyagjába különböző típusú idegen testeket ültettek be, beleértve a koleszterint és a paraffinviaszt.449,451 Bár a 4-etil-szulfon-naftalin-1-szulfonamiddal kezelt patkányoknál nagy gyakorisággal alakultak ki hólyagdaganatok, ez lúgos vizelettel, kristályosodással és kőképződéssel volt összefüggésben. A kristályok, a kövek és a tumorogén reakció megszűnt, amikor a vizelet savasítását ammónium-kloriddal állították elő.478
Egy másik példa az édesítőszer, a szacharin. A nátrium-szacharin patkányokban dózisfüggő módon hólyagnyálkahártya-hiperpláziát okoz, hosszú távú adagolást követően pedig urotheliális neoplazmák alakulnak ki.445,479 A patkányok hólyagjának karcinóma kialakulásában betöltött szerepe továbbra is tisztázatlan. A szacharin azonban rosszul metabolizálódik, és kevés vagy semmilyen bizonyíték nincs genetikai kölcsönhatásra. A kísérleti eredmények ellenére az epidemiológiai vizsgálatok nem tudták kimutatni a mesterséges édesítőszer fogyasztásából eredő jelentős kockázatot az embereknél.480
Egyes jelenleg használatos terápiás szerek, mint például az asztma kezelésében használt szintetikus peptid leukotrién-antagonista zafirlukaszt és a gyulladáscsökkentő szalicilát, az olsalazin is urothelialis neopláziát eredményezett patkányok karcinogenitási vizsgálataiban nagy dózisban.481,482 Az emberi dózis 40-szeresével 2 évig olsalazinnal kezelt hím patkányoknál kis számú átmeneti sejtkarcinóma alakult ki. Ez a gyógyszer patkányokban jelentős vizeletkiáramlási patológiát okozott: vese interstitialis nephritis, tubuláris kalcinózis, mineralizáció és átmeneti sejtek hiperpláziája. A zafirlukaszt csak hímeknél és nőstényeknél okozott hólyag átmeneti sejtes papillómákat 2 éves kezelés után, olyan dózisok mellett, amelyek a maximálisan ajánlott emberi dózis közel 170-200-szorosának megfelelő expozíciót jelentettek. A nem genotoxikus szerekkel kapcsolatos ilyen eredmények kétséges jelentőséggel bírnak a betegek számára.
Az emberek számára még bizonytalanabb jelentőséggel bír a húgyhólyag neoplasmák kialakulása más tumortípusok mellett a lipidek szabályozására szánt új peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor agonistákkal (PPAR) végzett patkánykarcinogenitási vizsgálatokban.483 Ez a hatás azokhoz az agonistákhoz kapcsolódik, amelyek a PPARγ receptort célozzák meg, amely jelen van a zsírszövetben, az endotélsejtekben és néhány hámsejtben, amelyek közül az egyik az urothelsejt.484 A pontos mechanizmus nem tisztázott, bár kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek számos transzkripciós faktort módosítanak patkányok urothelsejtjeiben és a proliferáció és differenciálódás közötti egyensúly szabályozásában részt vevő mechanizmusokban.441,485,486 Mivel ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek genotoxikus hatással, valószínűsíthető egy közvetett mechanizmus. Cohen azzal érvelt, hogy tekintettel arra, hogy a hatás nagyobb a hím patkányoknál, mint a nőstényeknél, egereknél nem tapasztalható, és hogy ezek az agonisták nem indukálnak urothelialis proliferációt, valószínűbb, hogy közvetett módon, a patkány vizelet összetételének farmakológiailag indukált változásain keresztül közvetítik.487
Kutyáknál orális fogamzásgátlókkal történő kezelést követően urothelialis neoplazmákat és fokális urothelialis hyperplasiát is leírtak a hólyag nyaki vagy trigonális területén.488 E hatás mechanizmusa ismeretlen, de az orális fogamzásgátlók sem rágcsálóknál, sem majmoknál nem okoznak ilyen hatást, és embernél sem számoltak be róla. Feltételezték, hogy a trigon és a hólyagnyak területének eltérő embrionális fejlődése miatt érzékenyebb lehet az endokrin hatásokra.
A preklinikai vizsgálatokban hólyagtumort okozó gyógyszerek esetében alapos értékelésre van szükség az urotheliális hiperplázia és neoplázia kialakulásában szerepet játszó tényezők tisztázásához. Ez magában foglalja a gyógyszer és az esetleges releváns metabolitok genotoxicitási potenciáljának értékelését, a húgyutak és az urothelium indukált morfológiai változásainak alapos vizsgálatát rövidebb távú vizsgálatokban, amelyeket ugyanazokkal a laboratóriumi körülményekkel és adagolási renddel végeznek, mint a hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat. Különösen fontos a gyulladás és az urothelium károsodására, hiperpláziára, valamint kristályok vagy más szilárd termékek jelenlétére utaló jelek keresése. Ezenkívül fontos lehet a kiválasztódó gyógyszer vagy metabolit irritációs potenciáljának, a vizelet pH-értékének, ozmolaritásának és ionkoncentrációjának változásainak értékelése. Cohen joggal hangsúlyozta a hólyag felfúvással történő rögzítésének és a gondos szeletelési és blokkolási eljárásnak a szükségességét a hiperplázia, a sejtproliferáció és más megfelelő immuncitokémiai technikák értékelésének megkönnyítése érdekében.432
.