Fomepizole
Fomepizole (4-methylpyrazole, 4 MP) , 4 órával később 6,4 g/L értéken tetőzött), az anion gap csökkent a fomepizol 6,4 mg/kg betöltő dózisának beadását követően.46 A kedvező hatás azonban a jelentések szerint átmeneti és dózisfüggő volt, további 11,3, 4,8 és 2,4 mg/kg-os fenntartó adagokat igényelt, és a beteg végül következmények nélkül gyógyult meg. Ez a korai kezelési kudarc valószínűleg a nem megfelelő kezdeti dózisnak volt köszönhető, nem pedig az indukált fomepizol-metabolizmushoz szükséges dózis felszabályozásának sikertelenségének. E klinikai tapasztalatok alapján Európában más adagolási séma ajánlott (32B-5. táblázat).
Az egyidejű hemodialízis során a fomepizol 49,6 ± 42 átlagos extrakciós együtthatóval extrahálódik.5%, 99 ± 33 ml/perc átlagos hemodialízis-clearance és 83 ± 31%-os átlagos óránkénti extrakorporális extrakció.47,48 Bár szisztematikusan nem validálták, két különböző sémát javasoltak a dializátumban lévő fomepizolveszteség kompenzálására. Az amerikai gyártó az adagolási intervallum 12 óráról 4 órára történő csökkentését javasolja, míg európai kutatók a kezdeti betöltő dózist követő hemodialízis teljes időtartama alatt 1-1,5 mg/kg/óra folyamatos infúziót javasoltak.47,48 Mivel a hemodialízis időtartama attól függ, hogy a plazma kezdeti etilénglikol koncentrációját a toxikus tartomány alá kell-e csökkenteni, az adagolási intervallum rövidítése helyett a folyamatos infúziós protokoll tűnik alkalmasabbnak. Ezenkívül ez a séma egyszerűbbnek és elegendőnek tűnik ahhoz, hogy a fomepizolt a minimálisan hatékony koncentráción (10 μmol/L-nél nagyobb) vagy a fölött tartsa. Nem ismert azonban a fomepizol adagolása folyamatos vénás hemodiafiltráció vagy folyamatos arteriovenosus hemodialízis során, valamint a farmakokinetika májbetegségben vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Normális vesefunkciójú betegeknél a mérgezés teljes időtartama alatt az etilénglikol veseklíranciája a jelentések szerint következetesen 20 ml/perc körül van (lásd 32B-2. táblázat).23 Az ADH-blokáddal összefüggésben a fomepizol adása az etilénglikol elsőrendű eliminációját eredményezi, 20 órára meghosszabbodott felezési idővel.10,49 Így az antidotális kezelés (dózis és időtartam) blokkolja a toxikus alkohol metabolizmusát, ami hosszabb ideig történő visszatartását eredményezi a szervezetben.
A fomepizol adagolásának szokásos ellenjavallatai a korábban ismert allergia a pirazolszármazékokkal (például fenilbutazonnal) és a terhesség, mivel ezekben az esetekben nem állnak rendelkezésre adatok a biztonságosságról. A humán önkénteseken végzett randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok48 , valamint a mérgezett betegeken végzett különböző klinikai vizsgálatok10 azt jelezték, hogy a fomepizol a terápiásan alkalmazott dózisokban jól tolerálható, bár fejfájásról (12%), hányingerről (11%), szédülésről (7%) és az injekció beadásának helyén jelentettek irritációt. Egyéb mellékhatások között szerepelt kiütés, nyirokcsomó-gyulladás, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, tachycardia, hipotenzió, szédülés, elmosódott beszéd, részegség, láz, enyhe átmeneti eozinofília és a májtranszaminázok enyhe emelkedése. Egyik sem tette szükségessé a terápia megszakítását. Gyógyszerkölcsönhatások lehetségesek a citokróm P-450 aktivitást módosítókkal, mint például fenitoin, karbamazepin, cimetidin vagy ketokonazol. Az etanol és a fomepizol között kölcsönös metabolikus kölcsönhatás is fennáll. Patkányoknál az etanol egyidejű beadása 1 mmol/kg fomepizol adaggal jelentősen megnövelte a fomepizol eliminációjának időtartamát.51 Az etanol egyidejű akut beadása körülbelül 50%-kal csökkentette a 4-hidroxi-metil-pirazol koncentrációját. Hasonlóképpen, a fomepizolt és/vagy etanolt tartalmazó étrenddel krónikusan táplált patkányoknál a plazma fomepizolszintje magasabb volt az etanol egyidejű beadása esetén, ami arra utal, hogy az etanol késlelteti a fomepizol metabolizmusát. Humán önkénteseken, kettős vak keresztirányú elrendezésben, a fomepizol terápiás dózisai (10-20 mg/kg) az etanol (0,5-0,7 g/kg) eliminációs sebességének 40%-os csökkenését okozták. Kimutatták, hogy az etanol gátolja a fomepizol metabolizmusát, következésképpen növeli annak vérkoncentrációját.43 Így a fomepizolterápia előtti korábbi etanolbevitel vagy -adagolás nem csökkenti az antidotalis terápia hatékonyságát. A fomepizol etanol-eliminációra gyakorolt hatásának klinikai jelentőségét azonban még meg kell határozni. Bár hivatalosan nem vizsgálták gyermekeknél, több olyan gyermekkori esetről számoltak be, ahol a gyógyszer hatásosnak és súlyos mellékhatásoktól mentesnek tűnik,52-54 a nystagmuson kívül.55
Az etanollal ellentétben azonban a javasolt adagolási sémákkal megbízhatóan elérhetők a terápiás koncentrációk, és a fomepizollal kezelt betegeknél nem fordult elő súlyos központi idegrendszeri vagy jelentős májtoxicitás vagy hipoglikémia. Az etanolterápia mellékhatásainak csökkentése érdekében megfelelő monitorozásra és intravénás glükózbevitelre van szükség ellenőrzött környezetben, például intenzív osztályon (ICU). A fomepizol terápiás koncentrációjának ellenőrzése normális májfunkciójú betegeknél nem tűnik szükségesnek. Ezért, figyelembe véve bizonyított klinikai hatékonyságát és biztonságosságát, a fomepizol első vonalbeli antidotális kezelésként ajánlható mérgezett betegeknél. Toxikus alkoholnak való kitettség vagy a szérumlaktát-koncentráció egyidejű emelkedésével nem magyarázható emelkedett anionhézaggal járó metabolikus acidózis diagnózisa esetén a toxikus alkoholkoncentráció mérésére várva, amely lehetővé teszi a végleges diagnózist, fomepizol betöltő dózist kell adni. Az etilénglikol-mérgezés empirikus kezelésének megkezdésére vonatkozó indikációkat a 32B-1. keretes írás foglalja össze.