A daganat mérete és az érinvázió előre jelzi a távoli áttétképződést I. stádiumú emlőrákban. Grade distinguishes early and late metastasis | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

Az I. stádiumú emlőrákos betegek napjainkban a jó prognózisú betegek nagy csoportját alkotják. Ennek ellenére ezeknél a betegeknél gyakran fontolóra veszik az adjuváns kezelést, és számos prognosztikai tényezőt használnak fel azoknak a kiválasztására, akiknek előnyös lehet ez a kezelés. Jelen vizsgálatunk megerősíti több prognosztikai tényező fontosságát, amelyek mindegyike levezethető egy egyszerű hematoxilin és eozin festésű tárgylemezről. Az egyváltozós elemzésben szignifikáns különbségeket találtunk a tumor mérete, a Bloom- és Richardson-osztály, a nukleáris pleomorfizmus, a mitotikus számok száma és az érinvázió tekintetében, ahogyan azt több más szerző is megállapította (Mirza és munkatársai nemrégiben áttekintették5). Jelen vizsgálatunkban a betegségmentes túlélésben (DFS) mutatkozó különbségek nem magyarázhatók az alulsztagolással, mivel a vizsgált nyirokcsomók száma mindkét csoportban azonos volt. Másokhoz hasonlóan14 mi sem tudtuk megerősíteni a negatív nyirokcsomók nagy számának hátrányát, ahogy azt Camp és munkatársai megállapították.15

A daganat mérete jól ismert prognosztikai tényező, és itt megerősítettük a kis és nagy T1-es daganatok közötti különbséget a DFS tekintetében, még többváltozós elemzéssel is. Mások is hasonló megfigyeléseket tettek T1 tumoroknál a DFS,1,16-20 és a teljes túlélés tekintetében is.16,17,21

A tumor grádusának fontossága erősebben vitatott.22,23 A grádus különböző kritériumok alkalmazásával, mint jelen tanulmányunkban is, prognosztikai tényezőként jelent meg I. stádiumú karcinómában.16,24 A grádust a Bloom és Richardson grádusrendszer Nottingham-i módosítása révén sikerült reprodukálhatóbbá és következetesebbé tenni.12 Ennek az osztályozási rendszernek a reprodukálhatóságát tesztelték és elfogadhatónak találták,25-27 és úgy tűnik, hogy a DFS és a halálozás tekintetében prognosztikai értéke van a kis csomópontnegatív daganatokban.1,3,19-22,27,28 Egyes tanulmányok azonban nem számolnak be a fokozat prognosztikai hatásáról csomópontnegatív daganatokban.29 A patológiai prognosztikai tényezők egyváltozós elemzésében mi is szignifikáns különbséget találtunk a tumor fokozatára, de ez a többváltozós elemzésben elveszett, ahogy más tanulmányokban is.21,27 Azok a tanulmányok, amelyek multivariáns elemzés után is megtartották a fokozatot, abban különböznek a mi tanulmányunktól, hogy kisebb számú prognosztikai tényezőt vontak be,1 vagy csak a korai relapszusokat vonták be, a késői relapszusokat nem28 .

“A méret és a tumor grade alapján történő szelekció jobb, mint a méret és a mitotikus aktivitási index alapján történő szelekció, amelyet egyenértékűnek tartanak.”

Tanulmányunkban a mitotikus számok számának egyváltozós elemzésénél a szignifikancia az adatok ábrázolásának módjától függ, ami megmagyarázhatja az irodalomban található, látszólag ellentmondásos eredmények egy részét: szignifikáns, ha folyamatos változóként elemezzük, míg nem szignifikáns, ha diszkrét változóként elemezzük, függetlenül attól, hogy MAI ⩾ 10 versus < 10, vagy attól, hogy három mitotikus szám pontszámcsoport van. Ezek az eredmények összhangban vannak más jelentésekkel,1,27,28 bár még más tanulmányok is jelentős prognosztikai értéket találtak a nem folytonos adatok elemzése során.21,30-33 Ezek a különbségek részben azzal magyarázhatók, hogy a mitotikus számok számának különböző küszöbértékeit használták, amelyekről 0,2 és 30/10 nagy teljesítményű mező között számoltak be, két és néha három betegcsoportot meghatározva.21,30,32,34 Egy másik probléma az esetek mitotikus pontszám szerinti kiegyensúlyozatlan eloszlása volt, ami tovább nehezíti a küszöbérték megállapítását.32 Ez azt mutatja, hogy a mitotikus számok számolása nem olyan egyszerű, mint amilyennek látszik.9 Mindazonáltal szükség van egy küszöbértékre, ha a mitotikus aktivitást terápiás döntések meghozatalában használják.

A nukleáris fokozat és a tubulusképződés prognosztikai tényezőként jelent meg a múltban I. stádiumú karcinómában.35 Jelen vizsgálatunkban megerősítettük a nukleáris fokozat prognosztikai értékét, de a tubulusképződését nem. A nukleáris fokozat azonban a többváltozós elemzésben prognosztikai tényezőként elveszett, ahogyan azt mások is megállapították.21 Genestie és munkatársai szintén nem tudták megerősíteni e tényezők prognosztikai értékét.32 A nukleáris fokozat és a tubulusképződés pontozásának módszereit kritizálták, mivel rosszul reprodukálhatók.36,37

A Bloom és Richardson-féle osztályozási rendszer Nottingham-i módosítását használják a szokásos duktális karcinómára, valamint az emlőrák speciális típusaira, mint például az invazív lobuláris karcinóma, a tubuláris karcinóma és a kolloid karcinóma. Mindazonáltal egyes tanulmányok szerint e speciális típusok némelyike jobb prognózist mutat.16,38 Ezeket az eredményeket nem tudtuk megerősíteni, valószínűleg a vizsgálatunkba bevont speciális daganattípusok alacsony száma miatt. A tumortípus nem jelentett különbséget a korai vagy késői távoli áttétek tekintetében.

A DCIS jelenlétét többnyire a helyi kiújulás prognosztikai tényezőjeként tanulmányozzák. Egyes szerzők szerint a magas fokú, öntéstípusú meszesedéssel járó DCIS a távoli kiújulás prognosztikai tényezője is.39,40 Tabar és munkatársai ezt a javaslatot a mammográfián látható öntéstípusú meszesedések jelenléte alapján tették, anélkül, hogy e leleteket a patológiai preparátumokkal korrelálták volna.39 Zunzubegui és munkatársai vizsgálatában csak 15 beteg szerepelt magas fokú DCIS-szel, ami kizárja a megállapításaik további elemzését.40 Mi nem tudtuk megerősíteni a magas fokú DCIS prognosztikai értékét a DFS szempontjából, ahogyan Quiet és munkatársai sem.4

Jelen vizsgálatunkban az érinvázió fontos prognosztikai tényező a DFS szempontjából, és a többváltozós elemzésben is szignifikáns volt. Hasonló megfigyeléseket tettek mások is csomó negatív emlőrákban a DFS,4,16,17,20,28,41,42 és a teljes túlélés tekintetében is.17,21,41-43 Rosen és munkatársai tanulmányában a T1N0 betegséggel és nyirokérinvázióval rendelkező betegek prognózisa rosszabb volt, mint a T1N1 betegséggel rendelkező betegeké, és azt javasolták, hogy ezek a betegek kapjanak AST-t.17 Lauria és munkatársai szintén úgy találták, hogy a nyirokér-invazió relatív halálozási kockázata a csomó-negatív betegeknél elég magas ahhoz, hogy azt javasolják, hogy ezek a betegek adjuváns kezelést kapjanak.43 Az érinvázió nem mindig marad meg a többváltozós elemzésben,28 és néhány vizsgálatban nem jelent prognosztikai tényezőt.3

A prognosztikai tényezőket a betegek, köztük az I. stádiumú betegségben szenvedő betegek AST és/vagy hormonális kezelésre történő kiválasztásakor használják. Vizsgálatunkban a közelmúltbeli holland AST-irányelvekben megfogalmazott szelekciós kritériumokat alkalmaztuk, hogy lássuk, mely betegek kerültek volna kiválasztásra.6 Eredményeink azt mutatják, hogy a méret és a tumor grade alapján történő szelekció jobb, mint a méret és a MAI alapján történő szelekció, amelyet egyenértékűnek tartanak. Ugyanakkor az is látható, hogy a szelekció nem tökéletes, mivel az 50 távoli kiújulásban szenvedő beteg közül 30-at nem választottak volna ki adjuváns kezelésre. Ezenkívül az 50 kontrollbeteg közül 11-et, akiknél nem volt távoli kiújulás, kiválasztottak volna AST-re. Az adjuváns kezelés felajánlása a ⩾ 1 cm-es daganatméretű betegeknek, ahogyan azt javasolták,11 az 50 távoli áttétes betegből 47-et, de az 50 távoli áttét nélküli betegből 40-et is kiválasztana (2. táblázat). Nem szabad elfelejteni, hogy eset-kontroll vizsgálatot végeztünk, és hogy az eredeti populációban az 561 I. stádiumú beteg közül csak 66 betegnél alakult ki távoli kiújulás, míg 495 betegnél nem alakult ki távoli kiújulás. Ez azt mutatja, hogy az AST kiválasztási kritériumai még mindig nem tökéletesek. A probléma megoldásaként javasolták annak a fokozatnak a megváltoztatását, amelynél az adjuváns kezelés felajánlására kerül sor.26 A mi vizsgálatunkban azonban a kiújulással rendelkező és a kiújulással nem rendelkező betegek között jelentős az átfedés a fokozatértékekben, ami arra utal, hogy ez nem vonzó megoldás. A múltban javasolták, hogy az 1,1-2,0 cm-es csomónegatív emlőrákos betegeknél, akiknél nyirokterjedésű tumorembóliák vannak, AST-t kellene alkalmazni.16,43 Ez a prognosztikai tényező bekerült a csomónegatív rák adjuváns kezelésére vonatkozó kanadai irányelvekbe.10 Az érinvázióra vonatkozó adataink ezt a stratégiát támogatják.

A távoli áttétes betegek külön elemzésében a távoli áttét kialakulásáig eltelt 3,7 éves medián időt használtuk arra, hogy ezt a csoportot korai és késői áttétes esetekre osszuk. E csoportok összehasonlítása a Bloom- és Richardson-osztály, a mitotikus index és a nukleáris fokozat tekintetében rendkívül szignifikáns különbséget mutatott, a 3-as fokozat, a 3-as mitotikus pontszám és a 3-as nukleáris fokozat a korai távoli metasztázishoz társult. Ez arra utal, hogy ezek a tényezők a betegség követésének időtartamától függően prognosztikai értékkel bírnak. Page és munkatársai hasonló megfigyelést tettek a tumor grade és a mitotikus index tekintetében.27 Érdekes módon az emlőrák kiújulásának kockázata is időfüggő, két csúcsot mutat – egy korai csúcsot a műtét után körülbelül 18 hónappal, és egy második csúcsot körülbelül 60 hónappal.44 Azt is feltételezték, hogy az AST hatásos egyes korai kiújulások megelőzésében, de nem hatékony a késői kiújulások megelőzésében.45

Végeredményben jelen tanulmányunk azt mutatja, hogy a tumor mérete és az érinvázió a legjobb prognosztikai tényezők a DFS szempontjából I. stádiumú emlőrákban szenvedő betegeknél. Azt is bizonyítja, hogy ezen betegek esetében javítani kell az AST kiválasztási kritériumait. Emellett azt is kimutattuk, hogy egyes prognosztikai tényezők időfüggőek, ami bonyolultabbá teszi e tényezőknek az AST kiválasztási kritériumaként való alkalmazását.