A diasztolés impulzus kontúrelemzés (Windkessel modell) érvényessége és megbízhatósága emberekben

Az aorta és a nagy erek fokozott merevsége (csökkent compliance) széles pulzusnyomással, szisztolés hipertóniával és fokozott kardiovaszkuláris kockázattal jár.1-3 Mivel a széles pulzusnyomás és a szisztolés hipertónia az arterioszklerotikus folyamat késői megnyilvánulásai, jelentős érdeklődés mutatkozik olyan érzékenyebb compliance-mérések kifejlesztése iránt, amelyek a folyamat korábbi szakaszában képesek kimutatni a korai érmerevedést. Laboratóriumunk 3 ilyen noninvazív compliance módszer szisztematikus elemzését végezte el: a szisztolés pulzuskontúr-elemzést, a pletizmográfiát és a diasztolés pulzuskontúr-elemzést.4 E 3 módszert több mint 100 alanyon alkalmazva azt találtuk, hogy a megfelelő compliance és reflexiós értékek rosszul korrelálnak a különböző módszerek között, és arra a következtetésre jutottunk, hogy vagy az egyes módszerek által nyújtott biológiai információ lényegesen különbözik, vagy jelentős módszertani artefaktumok léteznek.4

Az első módszer, amelyet további módszertani validációnak vetettünk alá, a diasztolés pulzuskontúr-elemzés.5-8 A diasztolés pulzuskontúr-elemzés azon a feltételezésen alapul, hogy a keringés 1 (elsőrendű modell) vagy 2 (harmadrendű modell, beleértve egy közbeiktatott inerciafüggvényt) ellenállással párhuzamosan elhelyezett kondenzátorral ábrázolható (1. ábra). Ezekben a modellekben az ér rugalmas visszahatását (compliance) a kondenzátor(ok) reprezentálják. Az egyén artériás hullámformájának diasztolés lecsengési szakaszát egy elsőrendű modellre (alap Windkessel) vagy egy harmadrendű modellre (módosított Windkessel) illesztve elméletileg levezethetők a compliance-változók.

A jelen vizsgálatok konkrét célja a Windkesselből levezetett compliance-változók érvényességének és megbízhatóságának kérdéseinek vizsgálata volt. Ennek az egyösszegű paraméteres modellnek egy speciális feltételezését teszteltük: azt, hogy az összes perifériás mérési helyről kapott compliance-becsléseknek azonosnak kell lenniük.6,7 A 2 különböző helyről kapott eltérő compliance-becslések azt jelentenék, hogy a regionális, valamint a szisztémás tényezők befolyásolják az eredményeket. Vizsgáltuk a rendszer megbízhatóságát is. Ez utóbbi kérdés azért jelentős, mert az elemzési kritériumokat és a klinikai megbízhatóságot nem publikálták az artériás compliance mérésére szolgáló meglévő saját rendszerek fejlesztése során.

Módszerek

Alanyok

A vizsgálatot intézményi felülvizsgálati bizottság hagyta jóvá, és a vizsgálati személyek írásbeli beleegyezésüket adták. A követett vizsgálati eljárások összhangban voltak az intézményi irányelvekkel. A vizsgálat előtt elvégezték a minta méretének kiszámítását. A 0,5-nek megfelelő hatásméret, a 0,05-nek megfelelő α szint a nem irányított teszthez és a 0,9-nek megfelelő 1-β alapján a szükséges mintaméret körülbelül 44 alany. Húsz normotenzív alany (átlagéletkor 35 év, 26 és 79 év közötti tartomány) és 27 hipertóniás alany (átlagéletkor 56 év, 43 és 78 év közötti tartomány) jelentkezett önként a vizsgálatra. A szisztolés vérnyomás 96 és 136 mm Hg (átlag ± SD 116 ± 12 mm Hg) között mozgott a normotenzív alanyoknál és 142 és 194 mm Hg (átlag ± SD 160 ± 16 mm Hg) között a hipertóniás alanyoknál. A diasztolés vérnyomás 52 és 84 mm Hg (mean±SD 68±8 mm Hg) között mozgott a normotenzív alanyoknál és 70 és 118 mm Hg (mean±SD 94±14 mm Hg) között a hipertóniás alanyoknál.

Hullámforma-felvétel

A nagy pontosságú nyomáshullámformákat noninvazív módon, applanációs tonometriával, Millar tonométerrel (Millar Instruments, Inc.) nyertük az arteria radialis és a tibialis posteriorból. A SphygmoCor vérnyomáselemző rendszert (PWV Medical, Ltd.) használták a jel felerősítésére és a hullámforma-adatok együttes átlagolására. Az applanációs tonometria bármely olyan perifériás artériából származó nyomáshullámformák rögzítésére használható, amelyet csontos szerkezettel lehet alátámasztani. Az artéria óvatos ellapítása, de nem összecsukása a tonométerrel kiegyenlíti az artériás falban lévő kerületi erőket, és az artéria és a tonométer közötti eredő érintkezési erő megegyezik az artérián belüli nyomással.9 A hullámmorfológiára gyakorolt mozgásartifaktumok hatásának minimalizálása érdekében a nyomáshullámformákat először egy technikus vizuálisan értékelte, majd a SphygmoCor szoftverrel elemezte, amely a diasztolés hullámforma-variabilitás minőségellenőrzési paraméterét jelenti. Ha a diasztolés hullámforma-variabilitás meghaladta a 10%-ot, azonnal új adatokat szereztünk. Az adatelemzésre alkalmas nyomáshullámformákat 11 másodpercen keresztül összevontan átlagolták.

A vizsgálati alanyok minden mérésnél hanyatt feküdtek, amelyeket a test jobb oldaláról végeztek. A brachiális vérnyomást a jobb karon auskultációval mértük minden egyes tonometriás mérés előtt. A tonometriás mérések sorrendje váltakozott az alanyok között.

Elsőrendű modell (alapvető Windkessel)

A Windkessel-alapmodell, egy elsőrendű, egyösszegű paraméterű modell, feltételezi, hogy a monoexponenciális nyomáscsökkenés időállandóját (τ) a szisztémás érellenállás és az aorta compliance szorzata határozza meg.8 Az elektromos analógiában (1A. ábra) a feszültség (v) az aorta nyomásának, a kondenzátor (CA) az egész test artériás compliance-ének, az elektromos áram (i) a véráramlásnak, az ellenállás (R) pedig a szisztémás érrendszeri ellenállásnak felel meg. A diasztolés nyomás (feszültség) standard elsőrendű modellegyenlete az idő függvényében a következő:

ahol (A1+A3) a végszisztolés nyomást, A3 az átlagos keringési nyomást és t az időt jelenti. Az érdekes illesztett paraméter az időállandó (τ). Ha az ellenállás (R) ismert, az egész testre vonatkozó artériás compliance a következőképpen számítható ki:

Harmadrendű modell (módosított Windkessel-modell)

A harmadrendű, egyösszegű paraméterű modell5-7 feltételezi, hogy az artériás rendszer compliance-je felosztható központi és disztális kompartmentekre, ahol a központi compliance különbözik a disztális compliance-től. Az elektromos analógiában (1B ábra) a feszültség (v) az aorta középnyomásával, az első kondenzátor (C1) a centrális, proximális vagy nagy artériás compliance-vel, az elektromos áram (i) a véráramlással, az induktivitás (L) a véroszlop tehetetlenségével, a második kondenzátor (C2) a distalis vagy kis artériás compliance-vel, az ellenállás (R) pedig a szisztémás érellenállással analóg6,7. A diasztolés nyomás (feszültség) harmadrendű modellegyenlete az idő függvényében a következő

Az egyenlet első tagja (A) a teljes diasztolés hullámforma exponenciális lecsengéséből származik. A második kifejezés (B) egy lecsengő szinuszfüggvény; a lecsengő szinuszfüggvény felelős a dikrotikus bevágásért és az azt követő csillapított oszcillációkért. Az A1, A3 és A6 állandók mérési helyek között változhatnak.5-7 A standard modellben az A2, A4 és A5 állandók nem változhatnak mérési helyek között, mivel ezek az elektromos analóg fizikai szerkezetét hivatottak reprezentálni. Az A2 és A4 konstansok csillapítási állandók, míg az A5 a rezgési frekvencia. A C1 és C2 kiszámítása a következő egyenletek segítségével történt:

Mind az első-, mind a harmadrendű modellegyenletben az R a szisztémás érellenállás becslése, és a C2 R-től való nagyfokú elméleti függését mutatja. Ebben a vizsgálatban nem volt szükség az R kiszámítására, mivel egyénen belüli összehasonlításokat használtunk; ennek megfelelően egy 1500 dyne – s – cm-5 értékű önkényes R konstansot használtunk a CA, C1 és C2 kiszámításához minden egyes helyszínen.

Adatok és statisztikai elemzés

A diasztole kezdetét mindkét modellben a dikrotikus bevágás legalacsonyabb pontjaként definiáltuk (azaz azt a pontot, amely után a nyomás ismét emelkedni kezdett, mielőtt exponenciálisan csökkenne). A diasztolés végét úgy határozták meg, mint azt a pontot, ahol a diasztolés nyomás már nem csökken monoton módon. Az egyes modellek görbeillesztési állandóit a Marquardt-algoritmus (nemlineáris regresszió) segítségével iteratív eljárással becsültük. A görbeillesztést akkor fogadták el, ha az együtthatók szignifikánsan különböztek a nullától (P<0,05). A CA, C1 és C2 változókat a 2., 4. és 5. egyenlet segítségével számították ki. Csak olyan adatsorokat használtunk, ahol mind a radiális, mind a tibialis arteria posterior hullámformája illeszthető volt.

A χ2-statisztikát használtuk az arányok egyenlőségének tesztelésére az elsőrendű és a harmadrendű modellek esetében. Pearson korrelációs együtthatókat számoltunk a radiális és a hátsó sípcsonti helyek közötti lineáris kapcsolat értékelésére az időállandó (τ) (elsőrendű modell), az A2, A4 és A5 görbeillesztési állandók (harmadrendű modell), valamint a CA, C1 és C2 modellparaméter-változók esetében. Bland-Altman-ábrákat10 készítettünk a CA-, C1- és C2-értékek helyenkénti egyezésének számszerűsítésére. Az egyes változók átlagait párosított t-tesztekkel (α=0,05) hasonlítottuk össze a mérési helyek között. A hipotézisvizsgálathoz a hatásméretet (parciális ETA négyzet) a következő egyenlet segítségével számoltuk ki:11

ahol dfh a hipotézis szabadságfokát, dfe pedig a hiba szabadságfokát jelöli. A kis, közepes és nagy hatásméretek jellemzésére használt értékek 0,01, 0,06, illetve 0,14.11 Ebben a vizsgálatban az η2p a teljes variabilitás azon részét jelenti, amely annak tulajdonítható, hogy a CA, C1 és C2 modellparaméterek becsléséhez a hátsó sípcsonti artériát választották mérési helyként.

Eredmények

Az artéria radialisból nyert hullámformák a várakozásoknak megfelelően jelentősen különböztek a hátsó sípcsonti artériából nyert megfelelő hullámformáktól (2. ábra). Az együttes átlagolt vérnyomások variációs együtthatói egy adott egyénen belül 5%-nál kisebbek voltak (arteria radialis 3,7±1,7%, arteria tibialis posterior 4,2±2,2%). Az elsőrendű időállandó (τ), a harmadrendű görbeillesztési állandók (A2, A4 és A5) és az egyes modellek megfelelőségi becslései (CA, C1 és C2) átlagértékeit, szórásait és korrelációs együtthatóit az 1. táblázat tartalmazza. A CA, C1 és C2 becsléseket grafikusan a 3A, 4A és 5A ábrák mutatják be.

Az adatok megfeleltetése a modellnek

Amint a 2. táblázat mutatja, a 27 hipertóniás alanyból 11, a 20 normotenzív alanyból 10 diasztolés hullámformáját nem tudta megfelelően leírni az elsőrendű modell. A 27 hipertóniás alanyból 11 (nem ugyanazok az egyének) és 20 normotenzív alanyból 3 hullámformáját nem tudta megfelelően leírni a harmadrendű modell. A harmadrendű modell jobban illeszkedett a diasztolés hullámforma-adatokhoz, mint az elsőrendű modell (χ2=13,55, P<0,05). A normotenzív és a hipertóniás csoportokon belül az elsőrendű és a harmadrendű modellek adatillesztési képessége független volt a vérnyomástól és az életkortól. Az illeszkedés hiánya egyik modellben sem függött össze a SphygmoCor rendszer névleges minőségellenőrzési paramétereivel, amelyek nem zártak ki egyetlen nyomkövetést sem a további elemzésből.

Időállandó (Első-rendű modell)

A helyszínek közötti korrelációs együttható a τ esetében nem volt statisztikailag szignifikáns (P=0.97), és szignifikáns különbség volt az átlagértékek között az arteria radialis és a tibialis posterior között (P=0,027, power=0,62, =0,18).

A2, A4 és A5 (harmadrendű modell)

CA (elsőrendű modell)

A CA esetében a helyek közötti korrelációs együttható nem volt statisztikailag szignifikáns (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; 3A ábra), de szignifikáns különbség volt megfigyelhető az arteria radialis és a tibialis posterior között (P=0,027, power=0,62, =0,18). A CA-ra vonatkozó Bland-Altman-diagram (3B. ábra) számszerűsíti a mérési helyek közötti megegyezés határait: 4,9×10-4-3,1×10-4 dyne – s – cm5. Az egyezés felső és alsó határának 95%-os konfidencia-intervalluma 7,4×10-4-2,5×10-4 dyne – s – cm5 és -0,66×10-4-2,5×10-4 dyne – s – cm5 .

C1 és C2 (harmadrendű modell)

Diszkusszió

Az artériás compliance-változók pontos mennyiségi meghatározása a jövőbeni azon egyének azonosításának sarokköve, akiknél a korai érmerevedés fokozott szisztolés vérnyomást és fokozott kardiovaszkuláris kockázatot jelez. A jelen adatok azonban határozottan arra utalnak, hogy a Windkessel-eredetű diasztolés pulzuskontúr-elemzés alkalmazása során emberekben felmerülő problémák hasonlóak a kutyáknál tapasztaltakhoz, ahol a harmadrendű modellről megállapították, hogy “megbízhatatlan becsléseket ad az artériás compliance-ről. “12 Eredményeink azt mutatják, hogy a lumped-paraméteres Windkessel-modellek eltérő eredményeket adnak a felső és az alsó végtagról. Ezek a különbségek valószínűleg a regionális keringési tulajdonságok hatását jelentik, és arra utalnak, hogy a perifériás tonográfiából és a diasztolés pulzuskontúr-elemzésből nem lehet megbízhatóan az egész test proximális vagy disztális compliance-jének egyszerű “szisztémás mérése”.

A diasztolés pulzuskontúr-elemzés elméleti szempontból közvetve becsli az artériás compliance-t az artériás hullámforma diasztolés részének egy darabos paraméterű modellhez való illesztésével. Az egész test compliance-jének ez az egyösszegű paraméteres modellje csak akkor érvényes, ha (1) a nyomáshullám sebessége elég nagy ahhoz, hogy a nagy és kis artériák minden szegmense egyidejűleg nyomás alatt legyen, és (2) nincsenek reflexiós helyek. E 2 feltétel mellett a perifériás nyomáshullámformák a különböző artériás helyeken csak a léptékben különböznek, és így a bármely helyről számított compliance-változók egyenértékűek lennének. A nyomásváltozások azonban nem azonnal következnek be az egész artériás fában, és az artériás fa nem reflexió nélküli rendszer.13 Ehelyett minden egyes szisztolé után egy nyomáshullám halad lefelé a folyásirányban, változó belső sebességgel, amely a helyi artériás fal tulajdonságaitól függ. A visszavert hullámok a jelentős impedancia-eltérés pontjaiból indulnak ki, és az antegrád és retrográd hullámok összegzése határozza meg az összetett artériás hullámforma morfológiáját az artériafa bármely adott pontján. Az egyes artériák hosszának, a regionális reflexiós helyek számának és az egyes artériafalak merevségének különbségei miatt a visszavert hullámok morfológiája, időzítése és nagysága alapvetően eltérő a csuklóban és a bokában.14 Így a Windkessel-féle compliance-értékek a felső és alsó végtagokban várhatóan nem lesznek hasonlóak, mivel azok nem csak helyi, hanem szisztémás érrendszeri tulajdonságokat is képviselnek. Ezen állítások érvényességét a jelenlegi adatok alátámasztják.

A helyfüggetlenség feltételezését soha nem tesztelték teljes mértékben az alap vagy módosított Windkessel-modell esetében emberen, és a meglévő adatok állatokon ellentmondásosak. Kutyák esetében hasonló6,7 és eltérő12 compliance-értékekről számoltak be, amikor az aorta és a combcsont mérési helyeit hasonlították össze. Mi a felső és alsó végtagok perifériás helyeit választottuk, ahol a nyomásimpulzusok eltérő morfológiája14 a hullámvisszaverődés eltérő regionális mintázatának köszönhető. A 2A. ábra impulzushullám-morfológiájában a második csúcs valószínűleg egy visszavert hullám, ami sérti az elsőrendű modell feltételezését (azaz, hogy a diasztolés nyomáscsökkenés monoexponenciális ), és megváltoztatja a Windkessel-számítást. A harmadrendű modell esetében a visszavert hullám jelenléte még erősebb hatást gyakorol a szinuszos lecsengés számítására (B a 3. egyenletben), mint a teljes szinuszos lecsengésre (A a 3. egyenletben).

A Windkessel-eredetű compliance-értékek megszerzésének megbízhatósága szintén jelentős aggodalomra ad okot. Eredményeink valószínűleg nem módszertani artefaktumokból adódnak. Mind a radiális, mind a tibialis posterior mérési helyek jól helyezkednek el a tonometriához,9 mindegyik artéria megfelelően alátámasztva egy csontos szerkezet és a tonométer között. Annak ellenére, hogy nagy pontosságú artériás hullámformákat kaptunk nyilvánvaló artefaktumok nélkül, néhány adatot sok alany esetében nem lehetett a Windkessel-egyenletekre illeszteni anélkül, hogy értelmezhetetlen eredményeket, például negatív vagy “nulla” együtthatókat és compliance-értékeket kaptunk volna (2. táblázat). Azoknak az egyéneknek a tracings retrospektív elemzése, akiknél negatív compliance-értékeket kaptak, kimutatta a bizonytalan eredetű késői diasztolés hullámcsúcsok jelenlétét. Ezek a nagy csúcsok erősen befolyásolják a számítást, a szinuszoidot a lecsengési mintázatból (pozitív compliance-érték) erősítési mintázattá (negatív compliance-érték) alakítják át.

A modell illeszkedése kiváló volt a közölt adatokhoz. Az elsőrendű modell esetében a determinációs együttható (r2) átlagosan 0,99±0,04 és 0,99±0,003 volt a radiális és a tibialis artéria hátsó hullámformájára. A harmadrendű modell esetében az r2 átlagosan 0,94±0,03 és 0,96±0,02 volt a radiális és a tibialis artéria hátsó hullámformájára. A diasztolés hullámforma variabilitása átlagosan kevesebb mint 5% volt az egyes mérési helyeken, és az elsőrendű és harmadrendű egyösszegű paraméteres modellekből származtatott görbeillesztési állandók görbeillesztési hibái alacsonyak voltak (1. táblázat).

A gyenge megbízhatóság nem is a mi rendszerünk és a kereskedelmi forgalomban kapható HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc.) rendszer közötti csekély módszertani különbségeknek tudható be. Korábban már beszámoltunk a két módosított Windkessel-alapú technika közötti kiváló egyezésről azoknál az egyéneknél, akiknél értelmezhető compliance-értékeket lehetett kapni.4

A jelen vizsgálatban megfigyelt jelentős helyközi különbségek nem tulajdoníthatók sem a radiális, sem a tibialis posterior diasztolés hullámformák túlzott variabilitásának, és valószínűleg az adott artériafalak valódi különbségeit jelentik. Az elsőrendű modell időállandója (τ) és a harmadrendű modell görbeillesztési állandói (A2 és A4) szignifikánsan különböztek a radiális és a tibialis posterior artéria között. Mivel az állandók nem korreláltak, a helyek közötti különbség nem volt szisztematikus. Az időállandó (τ), a görbeillesztési konstansok (A2 és A4) és a belőlük származtatott megfelelőségi értékek (CA, C1 és C2) nemcsak nem korreláltak a helyek között, hanem szignifikánsan különböztek is. A harmadik rendű modell görbeillesztési állandója (A5), amely az oszcilláció frekvenciáját írja le, korrelált a helyszínek között, ami arra utal, hogy a többi megfelelőségi változó korrelációjának hiánya a beeső és a visszavert hullám közötti időbeli késleltetésnek tudható be. Az A5 korreláció továbbá arra utal, hogy ugyanazok a reflexiós helyek találhatók a felső és az alsó végtagban is.

Eredményeink nem zárják ki annak lehetőségét, hogy a compliance-változók (CA, C1 és C2) az artériás diszfunkció vagy betegség biomarkereiként szolgálhatnak. A C2 rendellenes változásait az öregedés, a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség okozta változásokról számoltak be.15 A Windkessel-eredetű compliance értékek élettani jelentése azonban továbbra is tisztázatlan.

Footnotes