Az 1p & 19q
Az 1p és 19q kromoszómakarok egy-egy példányának együttes elvesztése az oligodendrogliómák és anaplasztikus oligodendrogliómák többségében, valamint az oligoasztrocitómák és anaplasztikus oligoasztrocitómák jelentős részében fordul elő. A 19. és az 1. kromoszóma közötti kiegyensúlyozatlan egész karos transzlokáció következménye, a t(1p;19q) származékkromoszóma elvesztésével. Ez a szignatúra erős prognosztikai tényező, és a kemoterápiára, valamint a sugárkezelésre adott válasz előrejelző tényezője is.
Az 1p és 19q kromoszóma kódolódása korai genetikai esemény az oligodendroglia tumorigenezisben. Előrejelző hatásáról először Cairncross és munkatársai számoltak be, bizonyítva, hogy a kodeletio erős prediktora a procarbazin, lomustin és vinkrisztin (PCV) kezelésre adott válasznak és a hosszabb progressziómentes túlélésnek anaplasztikus oligodendrogliomákban. Az 1p/19q kódeléció a sugárkezeléssel kezelt oligodendrogliás daganatos betegeknél is jobb kimenetel előrejelzőjének bizonyult. Mind az alacsony fokú, mind az anaplasztikus oligodendrogliómák esetében az 1p/19q kódeléció hosszabb progressziómentes túlélést és teljes túlélést jósol a kemoterápia, a sugárterápia vagy mindkettő után. A medián túlélés 12-15 év alacsony fokú oligodendrogliomákban és több mint 7 év anaplasztikus oligodendrogliomákban 1p/19q kodeletióval, szemben az 5-8 évvel, illetve 2-3 évvel, ha nincs I. fokú. Az, hogy az 1p/19q elvesztése prediktív-e a terápia hatékonyságát illetően, vagy csupán eltérő természetes lefolyást jelez, még mindig nem világos, és a rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak: egyrészt Weller és munkatársai nem találtak különbséget a kimenetelben az 1p/19q-státusz szerint a II. és III. fokozatú oligodendroglia tumoros betegeknél, akik nem részesültek sugár- és kemoterápiában. Másrészt Ricard és munkatársai kimutatták, hogy az 1p/19q kódelécióval rendelkező, illetve a nem kódelécióval rendelkező II. fokozatú daganatokban a növekedés sebessége szignifikánsan lassabb.
Az 1p kromoszóma teljes és részleges elvesztése közötti különbségtétel különös jelentőséggel bír ellentétes prognosztikai jelentőségük miatt: az 1p kromoszóma részleges disztális deléciói asztrocitikus tumorokban fordulnak elő, és rossz kimenetelhez társulnak, míg a teljes 1p kromoszóma elvesztése – teljes 19q delécióval társulva – az oligodendroglia tumorok gyakori jellemzője, és kedvező kimenetet jelez előre ebben a tumortípusban. Ebben az összefüggésben a kódeléció azonosítására szolgáló technikák megválasztása különösen fontos: néhány széles körben alkalmazott technika, mint például a FISH (különösen, ha csak az 1p36 lókuszt vizsgálják) vagy a mikroszatellita markerek elemzése nem képes specifikusan megkülönböztetni ezt a teljes 1p/19q kódeléciót a részleges delécióktól. Az 1p-veszteség mindkét típusának megkülönböztetésére és a t(1q;19p) azonosítására specifikusabb és hatékonyabb módszereket kell előnyben részesíteni, mint például az összehasonlító genomikus hibridizációs array vagy a kromoszómakar-festés. A transzlokációban részt vevő feltételezett gén azonosítására irányuló minden korábbi kísérlet – beleértve a nagy sűrűségű genomtérképezést is – kudarcot vallott, és a transzlokációt mozgató mechanizmus továbbra is ismeretlen.
Az 1p/19q kódeléció kölcsönösen kizárja a TP53 mutációt és az EGFR amplifikációt, gyakran társul MGMT promóter metilációval, és mindig társul IDH1 vagy IDH2 mutációval (lásd később). Az MGMT promóter hipermetilációja szignifikánsan gyakoribb, és a metilált CpG-helyek aránya szignifikánsan magasabb volt az 1p/19q kodeletciós tumorokban, mint az 1p és/vagy 19q intakt tumorokban. Az MGMT promóter-metiláció nagy gyakorisága az 1p/19q kódeléciós gliomákban részben magyarázhatja kemoszenzitivitásukat. A microarray génexpresszió azt mutatta, hogy az 1p/19q kódeléciós gliómák proneurális génexpressziós profillal rendelkeznek, ami a magas fokú gliómák jó prognózisával hozható összefüggésbe. E proneurális gének közül az egyik leginkább differenciálisan expresszálódó gén az INA volt, amely az α-internexint (INA), egy neurofilamentumokkal kölcsönható fehérjét kódolja. Az 1p/19q kódeléció egyszerű és megbízható markerének azonosítására tett kísérletünk során 122 gliomából álló sorozatban immunhisztokémiai módszerrel értékeltük az INA expresszióját. Az oligodendroglia tumorokban az INA expresszió az 1p/19q kódeléció helyettesítő markere 86%-os specificitással, 96%-os szenzitivitással, 76%-os pozitív prediktív értékkel és 98%-os negatív prediktív értékkel. III. fokozatú gliomákban az 1p/19q kódelécióhoz hasonlóan a pozitív INA-expresszió jobb progressziómentes túléléssel (52,6 vs. 8,7 hónap) és teljes túléléssel (121,1 vs. 31,4 hónap) korrelált.
Mivel mind az alacsony fokú, mind az anaplasztikus oligodendrogliomákban erős prognosztikai tényező, és mind a kemo-, mind a sugárterápiára adott válasz előrejelzője, az 1p/19q kódeléciót jelenleg szelekciós kritériumként használják (pl, a European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 és a North Central Cancer Treatment Group N0577 vizsgálatai az anaplasztikus gliomákban) vagy rétegzési kritériumként (pl. az EORTC 22033-26033 és az ECOG E3F05 vizsgálatai az alacsony fokú gliomákban) a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban.
.