Szempont
A sav-bázis reakciók a legfontosabb kémiai folyamatok közé tartoznak. Mégis hiányzik egy egyszerű módszer a reakciók ezen osztályának leírására az atomkoordináták függvényében. A vízben oldva ugyanis a H+ és konjugált anionja, az OH- nagyon fluxusos szerkezetű, nehezen meghatározható. Itt ezt a problémát úgy oldjuk meg, hogy a sav-bázis reakciókat az oldott anyag és a teljes oldószer közötti egyensúlyként írjuk le. Ez lehetővé teszi az általánosan alkalmazható leírók azonosítását. Ennek következtében lehetővé válik a sav-bázis reakciók kvantitatív, fokozott mintavételezésű szimulációja vízben és más környezetekben, például zeolit üregekben vagy felszíneken.
Abstract
A sav-bázis reakciók mindenütt jelen vannak a természetben. Mechanizmusuk megértése számos területen kulcsfontosságú, a biokémiától az ipari katalízisig. Sajnos a kísérletek csak korlátozott információt adnak anélkül, hogy a molekuláris viselkedésbe nagy betekintést engednének. Az atomisztikus szimulációk kiegészíthetik a kísérleteket, és értékes fényt vethetnek a mikroszkopikus mechanizmusokra. A protonok disszociációjához kapcsolódó nagy szabadenergia-gátak azonban kötelezővé teszik a fokozott mintavételi módszerek alkalmazását. Itt ab initio molekuladinamikai (MD) szimulációt végzünk, és a mintavételt a metadinamika segítségével fokozzuk. Ezt olyan deszkriptorok vagy kollektív változók (CV-k) bevezetésével tettük lehetővé, amelyek a sav-bázis egyensúlyok koncepcionálisan eltérő szemléletén alapulnak. Sikeresen teszteljük megközelítésünket három különböző ecetsav, ammónia és bikarbonát vizes oldatán. Ezek reprezentálják a savas, bázikus és amfoter viselkedést.
- sav-bázis
- metadinamika
- kollektív változók
- megerősített mintavétel
A sav-bázis reakciók kulcsszerepet játszanak a kémia számos ágában. A szervetlen komplexképződési reakciók, a fehérjék hajtogatása, az enzimatikus folyamatok, a polimerizáció, a katalitikus reakciók és számos más átalakulás különböző területeken érzékenyek a pH változására. A pH ezekben a reakciókban betöltött szerepének megértése feltételezi a reakcióképesség és a kinetika ellenőrzését.
A pH döntő fontossága ösztönözte a sav-bázis egyensúlyokra vonatkozó nagy mennyiségű adat összegyűjtését. Ezeket jellemzően gáz- és kondenzált fázisokban, spektroszkópiai és potenciometriás módszerekkel mérik. E módszerek pontosságának azonban gyakorlati korlátai vannak, különösen kondenzált fázisokban (1). Továbbá nagyon nehéz a kísérleti adatokból mikroszkopikus képet alkotni a folyamatokról. Így nem meglepő, hogy a sav-bázis egyensúly intenzív elméleti tevékenység tárgya (1⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓-12).
A kémiai faj savassága vízben kifejezhető a pKa, a sav disszociációs állandójának negatív logaritmusával. Ezen értékek kiszámításának két módja van, az egyik statikus, a másik dinamikus.
A legelterjedtebb megközelítés a statikus, amelyben az oldatfázis szabad energiáit, és ebből következően a pKákat egy gázfázisú és szolvatációs szabad energiákból álló Born-Haber-ciklus lezárásával kapjuk (1, 3⇓⇓⇓⇓-7). Bár sok esetben rendkívül sikeres, a statikus megközelítésnek vannak korlátai. Szolvatációs modellt kell választani, a kontinuum oldószer modellek pedig korlátozott pontosságúak. Ez különösen igaz az olyan rendszerekre, mint a zeolitok vagy a szabálytalan üregekkel jellemezhető fehérjék, amelyekben az oldószer implicit leírása kihívást jelent. Egy ilyen megközelítésből nyilvánvalóan nem nyerhető dinamikus információ. Ráadásul lehetnek olyan kompetitív reakciók, amelyeket nem lehet figyelembe venni, hacsak nem szerepelnek explicit módon a modellben.
Elvileg ezeket a korlátokat fel lehetne oldani egy dinamikusabb, molekuladinamikai (MD) szimulációkon alapuló megközelítéssel, amelyben az oldószer molekuláit explicit módon kezelik. Ha korlátlan számítógépes idővel rendelkeznénk, az ilyen szimulációk az összes lehetséges útvonalat feltárnák, és a különböző állapotokhoz relatív statisztikai súlyt rendelnének. Sajnos a kinetikai szűk keresztmetszetek jelenléte meghiúsítja ezt a lehetőséget, mivel a rendszert metastabil állapotokba zárja, mivel a különböző protonálódási állapotokat nagy korlátok választják el egymástól. Továbbá a sav-bázis reakciókban kémiai kötések szakadnak meg és alakulnak ki. Ez ab initio MD használatát teszi szükségessé, amelyben az atomok közötti erőket menet közben számítják ki az elektronszerkezet-elméletekből. Ez megdrágítja a számítást, és tovább csökkenti a feltárható időskálát.
Ezek a nehézségek leküzdésére a konfigurációs tér feltárását felgyorsító, továbbfejlesztett mintavételi módszerek (13) alkalmazása válik kötelezővé. A fokozott mintavételi módszerek egyik igen népszerű osztálya az érdeklődésre számot tartó lassú reakcióban részt vevő szabadsági fokok azonosításán alapul. Ezeket a szabadságfokokat általában kollektív változóknak (CV-k) nevezik, és az R atomkoordináták explicit függvényeiként fejezik ki. A mintavételezést ezután a kiválasztott CV-k függvényében egy torzítás hozzáadásával fokozzák (14⇓-16). Továbbá a jó CV-k megfelelő készletének megtervezésének van egy mélyebb jelentése is. A sikeres CV-k sűrített módon ragadják meg a probléma fizikáját, azonosítják annak lassú szabadságfokait, és a folyamat hasznos modellisztikus leírásához vezetnek.
A standard kémiai reakciókban ez viszonylag egyszerű, mivel a reaktánsokhoz és a termékekhez jól definiált szerkezetek rendelhetők (17⇓-19). Nem ez a helyzet a sav-bázis reakciók esetében, amelyekben egy proton adódik az oldott anyaghoz vagy vonódik le belőle. Miután ez a folyamat megtörtént, a vízionok (H+ vagy/és OH-) szolválódnak, és szerkezetük megfoghatatlanná válik. A vízionok ugyanis Grotthuss-mechanizmuson keresztül gyorsan diffundálhatnak a közegben (20). Erősen fluxusossá váltak, és a szerkezetükben részt vevő atomok azonossága folyamatosan változik. E fajok természetét így nehéz megragadni az R explicit analitikus függvényében, a sav-bázis reakciók jelentőségére való tekintettel azonban számos kísérletet tettek ezen entitások meghatározására (8⇓⇓⇓⇓⇓-12). Sajnos ezek a CV-k ad hoc jellegűek, és bár ebben vagy abban az esetben sikeresek, nem alkalmazhatók általánosan.
Az általános és hasznos CV-k kialakításához két koncepcionális lépést teszünk. Az egyik az, hogy a sav-bázis folyamatot olyan reakciónak tekintjük, amely csak néhány részegységet érint, nevezetesen a teljes oldószert és a reagáló maradékokat a szolvált molekulában. Például, ha csak egyféle disszociáló maradék van, akkor a sav-bázis egyensúlyt azA+H2NON⇌Bq0+H2N+q1ONq1 típusú reakciónak gondoljuk, ahol N a vízmolekulák száma, A és B egy általános sav-bázis molekula az oldatban, illetve annak konjugált faja, q0 és q1 egész számok, amelyek a faja sav-bázis viselkedésének megfelelően +1 és -1 értéket vehetnek fel, és q1+q0=0 .
Ez azt jelenti, hogy az oldószert nem úgy tekintjük, mint olyan molekulák halmazát, amelyek versenyeznek a sav-bázis fajokkal való reakcióban. Inkább úgy tekintjük az oldószert a maga teljességében, mint a két addukt egyikét. Ennek a nézőpontnak a felvétele különösen fontos az olyan poláris oldószerek esetében, mint a víz, amelyeket erősen strukturált hálózatok jellemeznek. Ebben az esetben a protonok többletének vagy hiányának jelenléte lokálisan megváltoztatja a hálózat szerkezetét, és ez a torzulás a teljes hálózat mentén terjed.
A kutatók már Wicke és Eigen (21), valamint Zundel és Metzger (22) legelső korszaka óta küzdenek azzal, hogy hány molekulát kell bevonni a perturbáció definíciójába (23⇓-25). Mivel nincsenek olyan fizikai paraméterek, amelyek képesek lennének világos és egyértelmű választ adni erre a kérdésre, az oldószer egészként való figyelembevételének ötlete megkerüli ezt a problémát. Így az oldószer nem csupán egy passzív szerepet játszó közeg, hanem olyan molekulák együtteseként tekintünk rá, amelyek együttesen járulnak hozzá a konjugált sav-bázis pár kialakulásához. Ez a nézőpont sokkal közelebb áll a Brønsted és Lowry által eredetileg javasolt szemlélethez, amelyben a reakciót úgy tekinthetjük, mint egy hidrogén-kation egyszerű cseréjét egy sav-bázis pár között.
A reakció lejátszódásához a perturbáció központjának el kell távolodnia az oldott anyagtól. Így a második fontos lépés a perturbáció középpontjának megfigyelése. A Grotthuss-szerű mechanizmusok miatt a perturbáció a hálózat mentén mozog. Ez a hibaközpont különböző definícióihoz vezethet. Ha azonban a teljes teret a víz oxigénatomjaira központosított Voronoi-poliéderek segítségével tesszelláljuk, akkor minden hidrogénatomot egyértelműen egy és csak egy ilyen poliéderhez rendelhetünk. Azt a helyet, amelynek Voronoi-poliéderében rendellenes számú proton található, vesszük a perturbáció középpontjának (1. ábra).
Két példa a tér felosztására. (Balra) Egy konvektív megközelítést mutatunk, amelyben az oxigénatomtól való távolságot használjuk a környezetének meghatározására. Jól láthatóak a mesterséges szuperpozíciók. (Jobbra) A Voronoi-tesszelláció nem szenved ezektől a hiányosságoktól.
Ez a szempont nagyon általános jelleget ad a módszernek, így minden sav-bázis rendszerre alkalmazható, anélkül, hogy a reagáló párokat előre meg kellene határozni. Így lehetővé válik az összes releváns protonálódási állapot feltárása még az egynél több sav-bázis párból álló rendszerekben is.
Ez az általános megközelítés lehetővé teszi a CV-k meghatározását anélkül, hogy konkrét szerkezeteket kellene előírni vagy a résztvevő atomok azonosságát meg kellene választani. Módszerünket metadinamikai szimulációk elvégzésével teszteljük egy gyenge sav (ecetsav), egy gyenge bázis (ammónia) és egy amfoter faj (bikarbonát) esetében, amelyeket összehasonlítási alapnak választottunk, mert hasonló erősségűek, de eltérő sav-bázis viselkedésük miatt.
Módszerek
A fentiek szerint két CV-t vezetünk be, az egyik a protonálódási állapothoz kapcsolódik, a másik pedig a töltéshibákat lokalizálja és a relatív távolságukat méri. Mindkét CV-nek robusztus definícióra van szüksége a hidrogénatomok megfelelő sav-bázis helyhez való hozzárendeléséhez. Ennek az eredménynek az eléréséhez a teljes teret Voronoi-poliéderekre osztjuk fel, amelyek középpontjában a Ri-ben található i sav-bázis helyek állnak. A helyek magukban foglalják az összes olyan atomot, amely képes egy savprotonnal kötést bontani és kötést képezni. A szabványos Voronoi térfelosztást a különböző Ris-ekre központosított wi(r) indexfüggvények halmaza írja le úgy, hogy wi(r)=1, ha az i-edik atom van a legközelebb r-hez, és wi(r) = 0 egyébként. A CV-knek differenciálhatónak kell lenniük a továbbfejlesztett mintavételi módszerekben való alkalmazásukhoz. Ennek érdekében bevezetjük az indexfüggvények sima változatát, wis(r). Ezeket softmax függvények segítségével definiáljukwis(r)=e-λ|Ri-r|∑me-λ|Rm-r|,ahol i és m az összes sav-bázis helyen fut, és λ szabályozza a görbék 0-ra csökkenésének meredekségét, azaz a függvény szelektivitását. A λ megfelelő megválasztásával ez a definíció a 2. ábrán látható kívánt eredményt éri el. Ily módon az Rj pozícióban lévő hidrogénatomot az i hely középpontjában lévő poliéderhez wi(Rj) súllyal rendeljük hozzá. Ekkor az i-edik sav-bázis helyhez rendelt hidrogénatomok teljes számaWi=∑j∈Hwis(Rj),ahol a j-re történő összegzés az összes hidrogénatomon átfut.
Sima tesszelláció egy 2D térben a három vízmolekula oxigénatomjára központosított cellákkal. A lapos kék tartományok a tér azon részét jelölik, ahol a függvény 1-es értéket vesz fel, a sárgák pedig a cellák közötti határokat. Ezt a felületet λ=4 értékkel kaptuk.
Minden sav-bázis helyhez rendelhetünk egy Wi0 referenciaértéket, amely a semleges állapotban lévő kötött hidrogénatomok számát számolja. A hidrogénatomok pillanatnyi értéke és a referenciaérték közötti különbségδi=Wi-Wi0. Ha δi különbözik nullától, akkor jelzi, hogy az i-edik hely nyert vagy vesztett egy protont. A víz oxigénatomjai esetében a hidróniumion δi=+1, míg a hidroxidion δi=-1.
Ezután a sav-bázis helyeket fajokba csoportosítjuk. Például a legegyszerűbb aminosav, a glicin esetében vizes oldatban az Ns fajszám 3 lesz. Az egyik fajhoz tartozik az összes vizes oxigénatom, majd egy másik fajba számoljuk a két karboxil-oxigénatomot, végül harmadik fajnak tekintjük az aminocsoport nitrogénatomját.
A munka szellemében az egyes fajokhoz tartozó összes protontöbbletet vagy -hiányt számoljuk:qk=∑i∈kδi. Ez azt jelenti, hogy nem a reagált hely konkrét azonossága érdekel bennünket, hanem az, hogy a k-adik faj összességében nőtt-e (qk=+1), csökkent-e (qk=-1), vagy nem változott a protonszáma. Ha egy olyan oldott anyagot tekintünk, amelynek csak egy reaktív része van, akkor a rendszer minden lehetséges állapota leírható a három 2D vektor (0,0), (-1,1) vagy (1,-1) egyikével.
Az általános esetben minden protonálódási állapot leírható egy q→=(q0,q1,…qNs-1) vektorral, amelynek dimenziója megegyezik a nem egyenértékű reaktív helyek számával, Ns. Kimerítőbb magyarázatot az SI függelékben találunk.
A fokozott mintavételezésben való használathoz ezeket a vektorokat f=f(q→) skalárfüggvényként kell kifejezni úgy, hogy minden egyes fizikailag releváns q→ esetében f olyan értékeket érjen el, amelyek képesek megkülönböztetni a különböző általános protonálódási állapotokat. Végtelen sok módja van annak, hogy egy skalárt egy vektorból konstruáljunk. Talán a legegyszerűbb választás, ha f(q→)=X→⋅q→ írjuk, és a különböző protonáltsági állapotok megkülönböztetésére X→=(20,21,22,…2Ns-1).
Ez a rendszer protonáltsági állapotának leírására használt CV következő definíciójához vezet,sp=∑k=0Ns-12k⋅qk,ahol k a megfelelő reaktív helycsoportok jelölésére használt indexek. Az SI függelékben egy példát dolgozunk ki részletesen. A CV természetesen folytonossá válik azáltal, hogy az 5. egyenletben a qk kiértékeléséhez szükséges δi kiszámításánál Wi-t használjuk.
A második CV az összes sav-bázis hely közötti távolságok összegzése, megszorozva azok részleges töltésével δi,sd=∑i,m>i-rim⋅δi⋅δm,ahol az i és m indexek a különböző k csoportokhoz tartozó összes sav-bázis helyen futnak, és rim a két atom közötti távolság. Ily módon csak az a sav-bázis pár, amelyik protoncserét hajtott végre, ad nullától eltérő hozzájárulást. A 7. egyenlet csak akkor érvényes, ha egyetlen konjugált sav-bázis pár van jelen. Az előfeszítés hatására azonban esetenként előfordulhat, hogy több sav-bázis pár is kialakul. Az ilyen nagyon valószínűtlen események mintavételezésének elkerülése érdekében korlátozást alkalmazunk a párok számára. További részletek az SI függelékben találhatók.
Eredmények
Módszerünket ecetsav, ammónia és bikarbonát három vizes oldatára alkalmaztuk egy gyenge sav, egy gyenge bázis, illetve egy amfoter vegyület ábrázolásaként. Mindhárom szimuláció beállításai azonosak, kivéve az oldott molekulák azonosságát. Ez biztosítja, hogy az eredmény tükrözi e három rendszer eltérő kémiáját, és hogy nincs a kezdeti feltételből eredő torzítás.
A rendszerek mindegyik szimulációját Born-Oppenheimer MD-szimulációkkal végeztük, jól temperált metadinamikával (14, 26) kombinálva, a CP2K csomagot (27) használva, amelyet a PLUMED 2 (28) és az xc energiára erősen korlátozott és megfelelően normált funkcionál (29), Exc. A részleteket lásd az SI függelékben.
A 3. ábrán a szabad energiafelületeket (FES) ábrázoljuk az sp és sd függvényében. Ezek a FES-ek szemléletesen reprodukálják a várt viselkedést. Mindegyiknek van egy minimuma sp=0-nál, ami annak az állapotnak felel meg, amikor az oldószerben nincs töltés. Az ecetsav FES-ben (3A. ábra) egy második minimum az sp=-1 közelében tükrözi a savas viselkedést. Ezzel szemben az ammónia FES (3B. ábra) egy második minimumot mutat sp=1 közelében. Az ammónia és az ecetsav FES-ek alakja megközelítőleg tükörszimmetriával kapcsolódik egymáshoz, ami ellentétes viselkedésüket tükrözi. Hasonlóképpen a bikarbonát szimmetrikus FES (3C. ábra) is tükrözi amfoter jellegét.
(A-C) Az ecetsav (A), az ammónia (B) és a bikarbonát (C) sp és sd mentén elhelyezkedő szabadenergia-felületei vizes oldatban. A színes sávok a kJ⋅mol-1 egységekben kifejezett szabad energiát jelölik. A CV sd angströmben van kifejezve.
Amint a konjugált pár kialakul, az sd pozitív értékeket kezd felvenni, ami a konjugált pár szétválásának és diffúziójának felel meg. A nem disszociált állapothoz képest, amelyben csak sd=0, azok az állapotok, amelyekben konjugált pár van jelen, a medencék megnyúlt alakját mutatják e változó mentén. Ezt a hidrónium- és hidroxidionok diffúziós viselkedése okozza az oldatban, amely a távolságok kontinuumtartományát teszi hozzáférhetővé. Ráadásul e CV mentén megfigyelhetünk egy 1,5 körüli akadályt, amely a hidrogénatom és a sav-bázis hely közötti kovalens kötés felbomlásának felel meg.
Következtetések
A módszer általános alkalmazhatósága a különböző természetű rendszerekre fontos lépés, amelyet megértésük és leírásuk érdekében tettünk. A séma kiterjeszthető a kvantummaghatások bevonására az útintegrál molekuladinamika alkalmazásával (30). Ez kvantitatív jelentőségű lenne, mivel például a pKa értékeket befolyásolja a deuterálás. Ezenkívül a reaktív jelöltekre vagy reakcióutakra vonatkozó feltételezések vagy előírások hiánya lehetővé teszi a módszer kiterjesztését olyan egyre összetettebb rendszerekre, amelyek a hagyományos módszerekkel nem kezelhetők. Példák a most megválaszolható kérdésekre: tautomerikus egyensúlyok biokémiai folyamatokban és savak viselkedése zeolitokban és vízzel érintkező oxidok felületén.
Acknowledgments
A számításokat az ETH Euler-klaszterén és a Svájci Nemzeti Szuperszámítógépes Központ Mönch-klaszterén végeztük. Ezt a kutatást az Európai Unió ERC-2014-AdG-670227/VARMET ösztöndíja támogatta.
A PNAS licenc alatt jelent meg.
Megjelent a PNAS licenc alatt.