A veleszületett anyagcsere-hibák rendellenes újszülöttkori szűrése

Hogyan lehetünk biztosak abban, hogy a betegünknek veleszületett anyagcsere-hibája van? Melyek a tipikus leletek erre a betegségre vonatkozóan?

Háttérinformációk: Hagyományos újszülött-szűrés és kiterjesztett újszülött-szűrés a ritka veleszületett anyagcsere-hibákra

A hagyományos újszülött-szűrés (a tandem-tömegspektroszkópiás szűrés előtt ) a következő állapotokra terjed ki:

Aanyagcserezavarok (fenilketonuria , galaktosémia, biotinidázhiány)

Genetikai rendellenességek (cisztás fibrózis, glükóz-6-foszfát-dehidrogenázhiány)

Endokrin rendellenességek (veleszületett hypothyrodismus, veleszületett mellékvese hyperplasia)

Hemoglobinopathiák (thalassemiák, sarlósejtes betegség)

Infekciós rendellenességek (toxoplazmózis, HIV)

A kiterjesztett újszülöttkori szűrés az Egyesült Államokban egy 29 rendellenességből álló ajánlott alappanelt és további 25 feltételes rendellenességet tartalmaz, amelyek újszülöttkorban kimutathatók (hagyományos módszerek és MS/MS):

Aminosavzavarok (PKU, juharszirupos vizeletbetegség, tirozinémiák, homocisztinúria, citrullinémia )

zsírsavoxidációs zavarok (közepes láncú acil-CoA dehidrogenáz, hosszú láncú 3-hidroxi-acil-CoA, nagyon hosszú láncú acil-CoA dehidrogenáz, karnitin-acil-karnitin-transzlokáz hiány)

Organikus aciduriák (metilmalonsavhiány, proprionsavhiány, glutársavhiány, 3-metil-krotonyl-CoA-karboxilázhiány)

Hogyan történik az újszülöttkori szűrés? Miért fontos, hogy az újszülöttkori szűrést az ajánlott időpontban végezzük?

Az újszülöttek szűrése örökletes és kezelhető rendellenességekre az 1960-as években kezdődött (1962-ben vezették be a PKU szűrését). Az Egyesült Államokban az újszülött-szűrést az államok ellenőrzik és finanszírozzák. Az államok törvényhozói felelősek az újszülött-szűrés lehetővé tételéhez szükséges pénzeszközök elkülönítéséért vagy a díjak engedélyezéséért. Az újszülött-szűrésben való jogalkotói részvétel mértéke változó. Egyes esetekben a szűrendő rendellenességek csoportját az állami törvények határozzák meg, míg más esetekben az állami egészségügyi minisztérium vagy más szervezet jogosult a csoport megváltoztatására.

Az újszülött-szűrés során végzett vizsgálatokat általában speciálisan erre a célra kialakított szűrőpapírra gyűjtött teljes vérmintákon (sarokpálcikából vett vérfolt) végzik. A szűrőpapírt általában egy formanyomtatványhoz csatolják, amely tartalmazza a csecsemőre és a szülőkre vonatkozó szükséges információkat, beleértve a születés dátumát és időpontját, a nemet, a mintavétel dátumát és időpontját, valamint a csecsemő súlyát és terhességi korát. A formanyomtatványnak arra vonatkozó információkat is tartalmaznia kell, hogy a csecsemő kapott-e vérátömlesztést vagy bármilyen kiegészítő táplálást (teljes parenterális táplálás).

A legtöbb államban minden újszülöttől kötelező szűrővizsgálati mintát venni, kivéve, ha a szülő vagy törvényes gyám írásban lemond az eljárásról. A mintákat a kórházban, a szülészeti klinikán vagy a bábák (otthonszülések) gyűjthetik. Ideális esetben az újszülött-szűrési mintákat a csecsemőtől 24-48 órán belül (első szűrés), és opcionálisan a születést követő 1-2 hét múlva újra (ez a második szűrés jelenleg csak 9 amerikai államban kötelező).

A mintavétel időzítése rendkívül fontos a megfelelő vizsgálathoz. Bár az újszülöttkori enzimhibák közvetlenül a születés után azonosíthatók, az IEM-ek kóros metabolitszintek alapján történő kimutatása, mint például a PKU és a juharszirupos vizeletbetegség esetében, megköveteli, hogy a metabolitok felhalmozódjanak, ami jellemzően csak a fehérjebevitel vagy éhezés után következik be. Ha túl korán gyűjtik, az IEM kimaradhat. Ha azonban túl későn gyűjtik és küldik el, a beteg már tüneteket mutathat, mielőtt az újszülöttkori szűrés eredményei rendelkezésre állnának.

Miért olyan fontos a kiterjesztett újszülöttkori szűrés a veleszületett anyagcsere-hibák felderítése szempontjából? Mi okozza sok veleszületett anyagcsere-hiba kialakulását az újszülöttkori időszakban?

Az újszülöttkori szűrés célja azon csecsemők azonosítása, akik születéskor egészségesnek tűnnek, de olyan kezelhető betegségben szenvednek, amely súlyos betegséget vagy halált okozhat. Megbízható korai felismeréssel ezek az állapotok kezelhetők, mielőtt az újszülött vagy a csecsemő súlyos orvosi komplikációkat tapasztalna, amelyek közül néhány visszafordíthatatlan lehet.

Az újszülöttkori szűrés vagy a családon belül egy ismert, korábban érintett egyén (pozitív családi anamnézis) nélkül, amely kiváltja a genetikai vizsgálatot, a legtöbb esetben az IEM-eket csak azután azonosítják, hogy a beteg tüneteket mutat. Bár sok IEM (enyhébb formája) később, csecsemőkorban, gyermekkorban vagy akár korai serdülőkorban is jelentkezhet, az újszülöttkorban vagy korai csecsemőkorban jelentkező akut kezdet súlyosabb és gyakran életveszélyes formákra utal.

A legtöbb IEM-et nehéz kimutatni (biokémiai vizsgálatokkal) egy egészséges, jól táplált gyermeknél. A tünetek megjelenése leggyakrabban “metabolikus stresszhez”, azaz hosszan tartó koplaláshoz, fokozott fehérjebevitelhez és lázzal, hányással/hasmenéssel vagy csökkent orális bevitellel járó betegséghez (“katabolikus állapot”) kapcsolódik.

A szülés általában (az anyai/placentáris táplálkozási és tisztulási erőforrás elvesztése), a születési komplikációk (légzési nehézség, táplálkozási problémák, fertőzés), az anyai anyatejellátás hiánya és a fehérjebevitel növekedése metabolikus stressznek tekinthető; jellemzően azt eredményezi, hogy a veszélyeztetett (súlyos IEM által érintett) újszülött korai, gyakran nem specifikus tüneteket mutat (csökkent éberség/aktivitás, csökkent étvágy/felvétel, hányás, letargia és reakcióképtelenség). Ha a szülők vagy a szolgáltatók nem veszik észre ezeket a jeleket, a folyamat súlyosbodik, és nagyon gyorsan kómához, szervi elégtelenséghez és halálhoz vezethet.

Hogyan közlik a szolgáltatóval vagy a szülőkkel az újszülött-szűrés pozitív/rendellenes eredményeit? Milyen hatással vannak a családokra a hamis pozitív újszülött-szűrési eredmények?

Az újszülött-szűrés célja, hogy a kóros eredményeket rövid időn belül jelentse. Ha az újszülött-szűrés eredménye normális, papíralapú jelentést küldenek a benyújtó kórháznak vagy orvosi rendelőnek. Ha rendellenességet találnak, az illetékes állami hivatal munkatársai telefonon próbálják felvenni a kapcsolatot az újszülött-szűrési lapon feltüntetett orvossal, kórházzal és/vagy bölcsődével. Az Egyesült Államok számos államában ezzel egyidejűleg értesítik a megfelelő szakorvost, hogy az alapellátó vagy a szakorvos általi kiértékelés megszervezhető legyen, és a megelőző kezelés, valamint a megerősítő vizsgálatok megkezdhetők legyenek.

Az újszülött szüleinek a rendellenes újszülött-szűrési eredményről kapott telefonhívás okozta valószínűsíthető szorongás miatt gyakran tanácsos, hogy az alapellátó (aki általában kialakult orvos-beteg kapcsolattal rendelkezik) továbbítsa az információt, és javasolja a szakorvoshoz való utánkövetést az esetleges kérdések miatt. Az anyagcsere-specialista egyik feladata a hamis pozitív eredmények azonosítása a vizsgálatok megismétlésével vagy más módszer vagy laboratórium alkalmazásával (megerősítő vizsgálat).

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell kérnie a diagnózis megerősítéséhez? Hogyan kell értelmezni az eredményeket?

Az újszülöttkori IEM-ek MS/MS-szűrésének nagyon fontos szempontja a pozitív jelentési küszöbértékek önkényes meghatározása. Számos recesszív metabolikus rendellenesség esetében a biokémiai marker-szintek jelentős átfedést mutatnak a heterozigóta hordozók és a homozigóta érintett egyének között. A probléma abban rejlik, hogy a maximális érzékenységet kell biztosítani a valódi pozitív eredmények (a veszélyeztetett érintett egyének) kimutatásához, szemben a hamis pozitív eredmények számának korlátozásával (nem érintett egyének, akik a szűrés során pozitívnak bizonyulnak). Az Egyesült Államok számos államában különböző, 100%-os érzékenység alatti jelentési küszöbértékeket alkalmaznak, ami azt jelenti, hogy a valódi pozitív eredmények kimaradnak, és néhány nem érintett hordozót kórosnak jelentenek.

A rendellenes eredményt mutató újszülöttek szüleinek az újszülött-szűrés korlátairól való tájékoztatása kiemelkedően fontos, mivel sok család a pozitív szűrési eredményt biztos diagnózissal azonosítja. A legtöbb esetben a pozitív újszülöttkori szűrési eredményt megerősítő vizsgálat hamis pozitív eredményt mutat. A szülők érzelmi stresszének csökkentése, de a valódi pozitív eredményt mutató csecsemők kezelésének optimalizálása érdekében is haladéktalanul meg kell kezdeni a megerősítő vizsgálatot.

Néhány kivételtől eltekintve (I. típusú glutársavhiány, nonketotikus hyperglycinémia) az IEM-gyanús betegségek megerősítése vagy kizárása a szérum mennyiségi aminosavszintjének, a vizelet szerves savszintjének, a plazma acil-karnitin profiljának, vagy a betegség-specifikus metabolitok (PKU, galaktozémia) kvantitatív meghatározásával érhető el. Bizonyos esetekben enzimatikus vizsgálatokra vagy molekuláris vizsgálatokra (DNS-analízis) van szükség a rendellenesség végleges kizárásához vagy egy adott altípus megerősítéséhez.

Segíthetnek-e képalkotó vizsgálatok? Ha igen, melyek?

Noha a képalkotó vizsgálatok általában nem segítenek egy adott IEM megerősítésében, bizonyos vizsgálatok (agyi mágneses rezonancia képalkotás/mágneses rezonancia spektroszkópia, a máj ultrahangvizsgálata) felvethetik a metabolikus rendellenesség általános gyanúját, jelezhetik a folyamatban lévő központi idegrendszeri károsodást, és lehetővé teszik a korrelációt, az IEM súlyosságától függően.

A képalkotó vizsgálatok valóban fontos szerepet játszanak a beteg alapállapotának megállapításában, az azonosított/gyanús IEM szövődményeinek nyomon követésében vagy a kezelésre adott válasz értékelésében.

A diagnózis megerősítése

Az American College of Medical Genetics (ACMG) dolgozta ki a kiterjesztett újszülött-szűrés klinikai döntési algoritmusait, amelyek a szűrés során használt markerek (analitok) megfelelő nyomonkövetési/megerősítő vizsgálatát és kezelését javasolják. Minden egyes markerhez tartozik (1) egy cselekvési lap, amely leírja azokat a rövid távú intézkedéseket, amelyeket az egészségügyi szakembernek követnie kell a családdal való kommunikáció és a szűrésen pozitív eredményt kapott csecsemő nyomon követésének megfelelő lépéseinek meghatározása során, valamint (2) egy algoritmus, amely áttekintést nyújt a csecsemő végleges diagnózisának meghatározásához szükséges alapvető lépésekről.

Ha sikerül megerősíteni, hogy a betegnek veleszületett anyagcsere-hibája van, milyen kezelést kell kezdeni?

A megerősített IEM-ek krónikus, hosszú távú kezelésére/kezelésére vonatkozóan kérjük, olvassa el az adott rendellenességet leíró fejezetet. A feltételezett vagy megerősített IEM akut kezelése, néhány kivételtől eltekintve (lásd alább), két alapelvre épül:

A katabolikus állapot (pl. koplalás) elkerülése a betegnél elegendő kalória biztosításával. Ha a betegnek táplálkozási problémái vannak vagy csökkent a szájon át történő táplálékfelvétele, ez lehetőleg intravénás glükóz adásával érhető el (a glükóz infúziós sebessége újszülötteknél 10-12 mg/kg/perc, csecsemőknél 8-10 mg/kg/perc). A magas GIR-t fenn kell tartani, és az ebből eredő megnövekedett vércukorszintet esetleg inzulinnal kell titrálni,

A metabolikus hiány (enzimatikus blokkolás) által érintett táplálkozási komponens csökkentése. Ez leggyakrabban a táplálékfehérje csökkentését vagy az anyatejtől eltérő fehérjeforrásra való átállást teszi szükségessé (legalábbis az akut fázisban). Helyénvaló lehet a fehérjebevitel felfüggesztése 24 órára a diagnózis megerősítéséig, különösen, ha a beteg tünetesen jelentkezik, mielőtt az újszülöttkori szűrővizsgálat eredményei rendelkezésre állnának. Ezen túlmenően a táplálékkiegészítők és vitaminok beindítása (pl, karnitin, arginin, folsav, B12-vitamin vagy tetrahidrobiopterin) vagy specifikus gyógyszerekre lehet szükség.

Egyes szerves savanyúságok és karbamidciklus-hibák jellemzően magas ammóniaszintekkel jelentkeznek, ami ammóniabevonókat igényelhet, és a központi idegrendszeri károsodás megelőzése érdekében esetleg dialízist kell fontolóra venni.

►Fontos: Ha a beteg görcsökkel vagy súlyos tejsavas acidózissal reagál kedvezőtlenül a magas GIR-re, akkor a mitokondriális légzési lánc enzimeinek hibáit, a piruvát-dehidrogenáz hiányát vagy a citrin hiányát kell figyelembe venni. Megjegyzendő, hogy ezek olyan anyagcserezavarok, amelyeket általában nem azonosítanak a kiterjesztett újszülöttkori szűrés során, és gyakran a szénhidrát/glükózbevitel csökkentését igénylik.

Specifikus beavatkozások a kiválasztott anyagcserezavarok esetében:

PKU: fenilalaninszegény diéta (metabolikus tápszer + anyatej)

Galaktozémia: azonnali átállás laktózmentes tápszerre

I. típusú tirozinaemia: Nitizinon (más néven NTBC) és fenilalanin- + tirozin-szűkített diéta

Metilmalonsavhiány és kobalamin-rendellenességek: B12-vitamin- és fehérje-korlátozás

Glutársavhiány: Karnitin

Karbamidciklus zavarai: arginin vagy citrullin, fehérje-korlátozás

Biotinidáz-hiány/holokarboxiláz-hiány: biotin

Nonketotikus hiperglicinémia: nátrium-benzoát (opcionálisan: dextrometorfán)

Mi bizonyítja, hogy a korai felismerés és kezelés pozitív hatással van a veleszületett anyagcsere-hibák kimenetelére?

Az Anyai és Gyermekegészségügyi Hivatal 2006-ban megbízta az ACMG-t, hogy állítson össze egy szakértői testületet, amely felvázolja az állami újszülött-szűrési programok eredményeinek és irányelveinek szabványosítási folyamatát, valamint meghatározza az eredményadatok gyűjtésével és értékelésével kapcsolatos feladatokat, beleértve az állami újszülött-szűrési programokba bevonandó állapotok ajánlott egységes paneljét. Az eredményeket az ACMG hivatalos folyóiratában, a Genetics in Medicine-ben tették közzé.

A testület (az orvoslás és az alapellátás, az egészségpolitika, a jog, a közegészségügy és a fogyasztók különböző területeinek képviselői) a szakértői vélemények összegyűjtése és az újszülött-szűrés hatékonyságáról rendelkezésre álló tudományos irodalom áttekintése alapján 29 olyan állapotot azonosított, amelyek esetében a szűrést kötelezővé kellene tenni. További 25 állapotot azért azonosítottak, mert az alapcsoportban szereplő valamely állapot differenciáldiagnózisának részét képezik, klinikailag jelentősek és a szűrési technológiával feltárhatók, de nincs hatékony kezelésük, vagy olyan véletlen leleteket jelentenek, amelyeknek potenciális klinikai jelentősége van.”

Hasznos online linkek

Sahai, I, Marsden, D. “Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. “Az újszülött-szűrési eredmények szabványosítása az egészségügyi információcseréhez”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. “Az újszülött-szűrés jelenlegi helyzete: döntéshozatal a szűrőprogramokba bevonandó állapotokról”. Ment Retard Dev Disabil Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. “Megsemmisítik az újszülöttek DNS-mintáit”. 2009.

ACMG ACT lapok és megerősítő algoritmusok. 2001.

Folyamatos viták az etiológiával, diagnózissal, kezeléssel kapcsolatban

Az újszülöttkori szűrővizsgálatok az elmúlt évtizedben politikai viták tárgyává váltak. Az MS/MS-szűrés bevezetése gyakran jelentős előzetes kiadásokat igényel. Ha az államok úgy döntenek, hogy saját programjukat működtetik, a berendezések, a képzés és az új személyzet kezdeti költségei jelentősek lehetnek. Az ilyen programokra fordított pénzek csökkenthetik az egyéb, potenciálisan életmentő programokra fordítható forrásokat.

A kiterjesztett újszülött-szűrést egyes egészségügyi szolgáltatók is ellenzik, akik aggódnak amiatt, hogy a kimutatott ritka IEM-ek egy része esetében nem áll majd rendelkezésre hatékony nyomon követés és kezelés, és hogy a szűrővizsgálatok hamis pozitív eredményei jelentős kárt okozhatnak a családoknak.

A vér- vagy DNS-minták állami szervek általi gyűjtése és tárolása a rutin újszülött-vérvizsgálat során aggodalmat keltett ezen egészségügyi magáninformációk védelmével kapcsolatban. Kiderült, hogy Texasban az állam újszülöttek millióitól gyűjtött és tárolt vér- és DNS-mintákat a szülők tudta és beleegyezése nélkül. Ezeket a mintákat aztán az állam genetikai kísérletekhez és egy olyan adatbázis létrehozásához használta fel, amely az újszülöttektől származó összes mintát katalogizálta.