A Verdict for Glimepiride: Hatékony és nem bűnös a szív- és érrendszeri ártalmakért

Az, hogy a szulfonilureák elfogadhatatlan kockázatot jelentenek-e a cukorbetegség más kezeléseivel szemben, már közel 50 éve vita tárgyát képezi. Amióta az egyetemi csoportos diabéteszprogramban (UGDP) (1) a tolbutamiddal összefüggésbe hozták a megnövekedett halálozást, az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek esetében kötelezővé tették a lehetséges kardiovaszkuláris kockázatra való figyelmeztetést. A nem súlyos és súlyos hipoglikémiára való hajlamuk egyaránt aggasztja a betegeket és a szolgáltatókat, akik attól tartanak, hogy a hipoglikémia súlyos kardiovaszkuláris eseményeket idézhet elő. Ezen aggályok ellenére a szulfonilureákat továbbra is széles körben alkalmazzák a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, mivel megbízhatóan javítják a glikémiás kontrollt, a hipoglikémián kívül nincsenek tüneti mellékhatásaik, és nagyon olcsók. A Diabetes Care nemrégiben megjelent kommentárja megkérdőjelezte, hogy az ebbe az osztályba tartozó modern gyógyszerek – a glimepirid és a gliclazid – megérdemlik-e a régebbi szulfonilureákkal végzett vizsgálatok által rájuk vetett bűnösség árnyékát (2). Ezek kényelmes, napi egyszeri adagolásúak, és kevésbé valószínű, hogy hipoglikémiát okoznak, mint a régebbi szerek, különösen a gliburid (más néven glibenklamid). A gliburiddal ellentétben nem ellenkeznek az iszkémiás prekondicionálással, egy kardioprotektív mechanizmussal (3), és metaanalitikus bizonyítékok arra utalnak, hogy alacsonyabb kardiovaszkuláris eseményekkel járnak, mint a gliburid (4).

Mostanáig nem állt rendelkezésre jó minőségű bizonyíték a kockázat-előny vita eldöntésére. A klinikai adatbázisok epidemiológiai elemzései és a szulfonilureát placebóval vagy aktív komparátorral összehasonlító rövid távú klinikai vizsgálatok metaanalízisei ellentmondásos eredményeket mutattak (5-8). A szulfonil-karbamidokat metforminnal összehasonlító egyes vizsgálatok szerint a szulfonil-karbamidok esetében nagyobb a kardiovaszkuláris kockázat (9), de nem világos, hogy ez azért van-e, mert a szulfonil-karbamidok károsak, vagy a metformin védelmet nyújt. A UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) tapasztalatai az utóbbi értelmezés mellett szólnak. A UKPDS-ben a hagyományos életmód-alapú kezeléssel való 10 éves randomizált összehasonlítás során a bazális inzulin vagy a szulfonilkarbamid nem változtatta meg a kardiovaszkuláris kimeneteleket, míg a metformin csökkentette a kardiovaszkuláris és az összes okból bekövetkező halálozást (10). Mivel azonban a metformint első glükózcsökkentő gyógyszerként előnyben részesítik, a fő kérdés az, hogy a többi osztály közül melyik a legalkalmasabb arra az esetre, ha egy adott beteg már nem tudja egyedül metforminnal tartani a glikémiás célokat.

Már csak néhány nagy, hosszú távú megfigyeléssel végzett randomizált vizsgálatban vizsgáltak közvetlenül szulfonil-karbamidot a metformintól eltérő aktív komparátorral szemben. Az ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) vizsgálatban a gliburidot rosiglitazonnal és metforminnal hasonlították össze (11); az ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) gliclazidot hasonlítottak össze a szokásos ellátási politikával (12); és a TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) glimepiridet, glipizidet és gliburidot hasonlítottak össze pioglitazonnal (13). E vizsgálatok egyike sem szolgáltatott bizonyítékot sem a fokozott, sem a csökkent kardiovaszkuláris kockázatra a szulfonilkarbamid-karban, de mindegyiknek jelentős korlátai voltak e kérdés megválaszolásában. Az ADOPT fő végpontja a glikémiás kontroll kudarcáig eltelt idő volt, míg a kardiovaszkuláris események száma kevés volt, és csak másodlagos intézkedésként értékelték őket. Az ADVANCE-ban a szokásos kezelési ágban a résztvevők több mint fele egy másik szulfonilureát használt, és kevésbé hatékony glikémiás kontrollt eredményezett. A TOSCA.IT-ben a kardiovaszkuláris események aránya alacsony volt, és a vizsgálat haszontalanság miatt idő előtt befejeződött.

A bizonytalanság ezen háttere mellett két közelmúltbeli randomizált, kontrollált vizsgálat erős bizonyítékkal szolgál (14,15). A CAROLINA vizsgálat (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) a glimepirid, egy modern szulfonilkarbamid és a linagliptin, egy dipeptidilpeptidáz-4-gátló hatását hasonlította össze (14). Kijelölt célja az volt, hogy tesztelje a linagliptin esetleges kardiovaszkuláris előnyének hipotézisét a glimepiriddel szemben (16). A vizsgálatba 6033 résztvevőt vontak be, akik 6,2 éves medián időtartamú cukorbetegséggel rendelkeztek, többségüket korábban csak metforminnal kezelték. Az egyéb terápiákat szükség szerint állították be a kívánt glikémiás kontroll eléréséhez a 6,3 éves medián követési idő alatt. A vizsgálatban való részvétel, a maszkolt vizsgálati gyógyszerekhez való ragaszkodás és az eredmények megállapítása mind kiváló volt. Az átlagos kiindulási HbA1c 7,2% (55 mmol/mol) volt, és mindkét kezelési ágban a vizsgálat során az átlagos értékek ezen a szinten vagy annál alacsonyabb szinten maradtak. A súlyváltozásban 1,5 kg-os különbség volt a kezelések között, ami a linagliptinnek kedvezett. A hipoglikémia aránya magasabb volt a glimepirid esetében. Az elsődleges eredmény – a kardiovaszkuláris halál, nem halálos szívinfarktus vagy nem halálos stroke bekövetkezéséig eltelt idő – nem mutatott különbséget a kezelések között. Konkrétan, a linagliptin kockázati aránya a glimepiriddel szemben 0,98 volt (95% CI 0,84, 1,14), a P a nem-alulmúlásra <0,0001 és a P a linagliptin fölényére 0,76 volt. Hasonlóképpen nem találtak különbséget a teljes halálozásban vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés gyakoriságában. Röviden, a CAROLINA egyformán kiváló kezeléshez való ragaszkodást és a glikémiás kontroll fenntartását mutatta ki, és nem volt különbség a kardiovaszkuláris kimenetelben a linagliptin és a glimepirid között. Gratulálnunk kell a szponzoroknak és a vizsgálóknak ehhez a jól megtervezett és meggyőző vizsgálathoz.

A glimepirid kardiovaszkuláris biztonságosságát erősítik a CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin) eredményei, amely a linagliptint maszkolt placebóval hasonlította össze (15). Ebbe a vizsgálatba közel 7000 olyan résztvevőt vontak be, akiknél a 2-es típusú cukorbetegséghez veseelégtelenségre utaló jelek és nagyon magas kardiovaszkuláris kockázat társult. Az összetett elsődleges kardiovaszkuláris végpont ugyanaz volt, mint a CAROLINA vizsgálatban, és az elemzés szintén semleges eredményt mutatott – sem a kockázat növekedését, sem csökkenését a linagliptin esetében a placebóval szemben. A CARMELINA-ban a linagliptin semleges kardiovaszkuláris hatása mellett a CAROLINA-ban a linagliptinnel szemben a glimepiriddel szembeni kardiovaszkuláris többletkockázat hiánya erősen arra utal, hogy a glimepirid összességében semleges hatású.

Ezek a megfigyelések fontos tanulságokkal szolgálnak mind a klinikai kutatás, mind a klinikai gyakorlat számára. Ami a kutatást illeti, a CAROLINA ismét rámutat a randomizált, kontrollált vizsgálatok fontosságára. A szulfonilureák biztonságosságával kapcsolatos öt évtizedes bizonytalanság túl hosszú idő, és a retrospektív elemzések nem tudták feloldani. Végre erős bizonyítékunk van arra, hogy legalább egy modern szulfonilurea nem bűnös a kardiovaszkuláris kockázat növelésében. A Diabetes Care aktuális számában megjelent cikk további összefüggésekbe helyezi ezt a bizonyítékot. A CAROLINA eredményeinek közlése előtt, de egy kiindulási tanulmánytól vezérelve Patorno és munkatársai (17) egy klinikai adatbázis adatainak elemzésével igyekeztek megjósolni a vizsgálat eredményeit. A CAROLINA-ba bevont populáció jellemzőire vonatkozó információk, valamint az Egyesült Államokból származó összesített klinikai gyakorlati adatok felhasználásával Cox-proporcionális kockázati arányokat becsültek a linagliptint és a glimepiridet összehasonlító Cox-proporcionális kockázati arányokat a vizsgálat fő végpontjaira vonatkozóan. Ez az erőfeszítés sikeresnek bizonyult a fő következtetések tekintetében. Mind a klinikai adatbázisból, mind a CAROLINA-ból becsült értékekkel nem mutattak ki szignifikáns különbségeket a kezelések között az elsődleges végpont és az összhalálozás tekintetében. Az elsődleges végpont esetében az előre jelzett kockázati arány értéke 0,91 (CI 0,79-1,05), a tényleges érték pedig 0,98 (0,84-1,14) volt. Az összmortalitás esetében az előre jelzett érték 0,96 (0,79-1,17), a tényleges érték pedig 0,91 (0,78-1,06) volt. A CAROLINA eredményeinek ez a meglehetősen pontos előrejelzése további megnyugvást nyújt a glimepirid klinikai alkalmazásban való biztonságosságát illetően. Arra is utal, hogy az adatgyűjtés és elemzés minőségének javulásával a klinikai gyakorlatból származó összesített adatok a jövőben megbízhatóbb információkat szolgáltathatnak a terápiák kimeneteléről, mint amilyenek a múltban rendelkezésre álltak.

További betekintést nyújt a 2-es típusú cukorbetegség korai szakaszában alkalmazott glükózcsökkentő terápiák relatív hatásáról a Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). A GRADE alapvető leírása a Diabetes Care múlt havi számában jelent meg (18). Ez a vizsgálat egy folyamatban lévő, 5 éves, nyílt, randomizált összehasonlító vizsgálat, amely a 2-es típusú cukorbetegségben a korábbi metforminhoz adott glimepirid, szitagliptin, liraglutid vagy inzulin glargin összehasonlítását vizsgálja. Az elsődleges végpont a kezelés fokozásának szükségességéig eltelt idő, de más kimenetelek is értékelésre kerülnek. A bevont 5047 résztvevőnél rövidebb a cukorbetegség időtartama (medián 3,8 versus 6,2 év), alacsonyabb a kardiovaszkuláris kockázat és az albuminuria gyakorisága, mint a CAROLINA-ban résztvevőknél, és alacsonyabb lehet a hipoglikémia vagy a kardiovaszkuláris események kockázata. A GRADE eredményeinek tovább kell tisztázniuk a modern szulfonilureák és a dipeptidil-peptidáz 4 gátlók szerepét a klinikai gyakorlatban jellemzően megjelenő betegek esetében.

A legfontosabb, hogy a CAROLINA eredményei már most is relevánsak a klinikai gyakorlatban. Mindkét maszkolt vizsgálati gyógyszerről azt mondták, hogy a résztvevők a vizsgálatban a lehetséges felhasználási idő 94%-ában szedték, ami figyelemre méltóan magas adherencia arányt jelent. A 6 éves megfigyelés során az egyik gyógyszert szedő résztvevők mindössze 14%-ánál fordult elő olyan megszakítás, amelyet valószínűleg a gyógyszer miatt tartottak indokoltnak. Ugyanezen időszak alatt a glimepiridet szedő résztvevők 0,9%-ánál fordult elő hipoglikémia miatti kórházi kezelés. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázata a linagliptinnel nem különbözött statisztikailag a CAROLINA vagy a CARMELINA placebóval kezelt glimepiridtől. Így mind a glimepirid, mind a linagliptin esetében megerősítést nyert a magas tolerálhatóság és biztonságosság, ami alátámasztja bármelyiknek a metformint követő második szerként való alkalmazását, amikor a cukorbetegség szövődményeinek megelőzése érdekében a glikémiás kontroll fenntartása a fő cél.

Meg kell jegyezni néhány korlátozást is. Nem ismert, hogy a glimepiridre és a linagliptinre vonatkozó következtetések kiterjeszthetők-e az egyes osztályok más hatóanyagaira. A vizsgálatból származó megfigyelések nem extrapolálhatók magabiztosan hosszabb távra. A 6 év alatt nem észlelt előnyök vagy hátrányok hosszabb megfigyelés után válhatnak nyilvánvalóvá. A CAROLINA-ban a glimepirid alkalmazását kísérő hipoglikémia gyakorisága is – a <70 mg/dl (3,9 mmol/l) értékű, főként az első évben dokumentált hipoglikémia ötszörös növekedése – nem extrapolálható megbízhatóan a rutin klinikai gyakorlatra. Mivel a kiindulási HbA1c átlaga 7,2% volt, sok résztvevő HbA1c-értéke <7,0% (53 mmol/mol) volt a belépéskor, mégis agresszív titrálási rendet kaptak. A glimepiridre randomizáltak napi 1 mg-os adaggal kezdtek, amely jelentős dózis, és a 4 mg-os dózistól várt hatás körülbelül kétharmadát eredményezi (19), és az adagot minden havi viziten növelni kellett, ha az éhgyomri glükóz aznap 110 mg/dl-nél (6,1 mmol/l) magasabb volt. A klinikai gyakorlatban egy további orális terápiát valószínűleg csak akkor adnak hozzá, ha a HbA1c legalább 7,0%, és az adagot általában akkor emelik, ha a HbA1c 3 hónap után nem áll vissza a célszintre, ahelyett, hogy rövidebb időközönként az éhomi glükózcélértékre kényszerítenék. A klinikai gyakorlatban általában alkalmazott kevésbé agresszív adagolás mellett a glimepiriddel a hipoglikémia gyakorisága valószínűleg lényegesen alacsonyabb, mint ebben a vizsgálatban.

A CAROLINA fő következtetése azonban egyértelmű. Legalább egy szulfonilurea – a glimepirid – nem bűnös a rövid távú kardiovaszkuláris kockázat növelésében. Vannak más lehetséges okok is, amelyek a linagliptint a glimepiriddel szemben választják, különösen a kevesebb hipoglikémia, vagy a glimepiridet a linagliptinnel szemben, különösen az alacsonyabb költségek, de a kardiovaszkuláris kockázat különbsége már nem kell, hogy szempont legyen. Ez jó hír lesz sok orvos és cukorbeteg számára, akik most már magabiztosabban használhatják bármelyik szert a glükózszabályozás fenntartására a mikrovaszkuláris szövődmények korlátozása céljából.

• © 2019 by the American Diabetes Association.

.