A vese és a tüdő ACE2-expressziója ACE-gátlót vagy Ang II-receptor-blokkolót követően: Implikációk a COVID-19

• ACE2
• angiotenzin konvertáló enzim 2
• ACE-gátlók
• angiotenzin receptor blokkolók
• COVID-19

Miután 2020 elején felismerték, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) a súlyos akut légzőszervi szindróma 2-es koronavírus (SARS-CoV-2) fő receptora,1 gyorsan aggályok merültek fel a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokkolóinak 2019-es koronavírusos betegségben (COVID-19) szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.2-⇓4 Az aggodalmak nagyrészt korábbi tanulmányokon alapultak, amelyek azt mutatták, hogy az 1. típusú angiotenzin II (AT1) receptor blokkolók (ARB-k) és az ACE-gátlók bizonyos kísérleti körülmények között felszabályozhatják az ACE2-t, bár az eredmények nem mindig voltak következetesek.3-⇓⇓6 Mindazonáltal a kérdés fontos, mivel a súlyos COVID-19 kockázatának kitett betegek bizonyos csoportjait – köztük a magas vérnyomásban, szívbetegségben, diabetes mellitusban és időseket – gyakran kezelik RAS-blokkolókkal.2

A polarizált hámsejtekben, mint a tüdő, a vese és a bél, az ACE2 teljes hosszúságú formájában az apikális plazmamembránhoz rögzül.7,8,9 Bár a vesékben bőséges ACE2 található a proximális tubulusban, a tüdőben az ACE2 expressziója alacsony szintű.9,10 A 2-es típusú tüdősejtek azonban expresszálják az ACE2-t, ráadásul rendelkeznek a transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2) proteázzal, ami kritikus az ACE2-SARS-CoV-2 komplex primerizálásához, ami a sejtbe jutáshoz szükséges lépés.1,10 Az ACE-gátlók és ARB-k hatását az ACE2 fehérje expressziójára a tüdőben azonban korábban nem jelentették. Hogy betekintést nyerjünk ebbe a kérdésbe, vese- és tüdőlizátumokat használtunk, hogy megvizsgáljuk a 2 hétig adagolt kaptopril és telmizartán hatását, amelyek farmakológiai úton gátolják az ACE-aktivitást, illetve az AT1-receptort.

A vese ACE-hiányának a vese ACE2-expressziójára gyakorolt hatását két genetikai modellben, a vese ACE-ablációjának két genetikai modelljében is vizsgáltuk. Eredményeink a vese ACE genetikai abláció két modelljében, globálisan az ACE.4 egerekben (1. kiegészítő ábra) és a vesére korlátozódóan az ACE8/8 egerekben (2. kiegészítő ábra), azt mutatták, hogy az ACE fehérje hiánya a vese ACE2 fehérje jelentős csökkenésével járt együtt, ami nem járt együtt a vese ACE2 mRNS csökkenésével.

A kaptoprillal vagy telmizartánnal 2 hétig kezelt egerek vesekéregét és a megfelelő járművel kezelt kontrollokat az ACE2 mRNS, fehérje és aktivitás értékelésére használtuk (lásd a módszereket a kiegészítő mellékletben). A kaptoprillal kezelt és a kontroll egerek között nem találtunk szignifikáns változásokat az mRNS-szintekben (a kontroll 99%±21%-a). Az ACE2 aktivitása és fehérjéje alacsonyabb volt a kaptoprillal kezelt egerekből származó lizátumokban (81%±8%, illetve 71%±5% a kontroll egerekhez képest), de a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Izolált membránokban azonban a vese ACE2-fehérje csökkenése mélyreható és statisztikailag szignifikáns volt (37%±4% a vivőanyaggal kezelt egerekhez képest; P=0,0004) (1A. ábra). A membránhoz kötött ACE2 csökkenése a citoszolikus ACE2 fehérje jelentős növekedésével járt együtt (1D ábra), ami a fehérje internalizációjára utal. Konfokális mikroszkópiával (1C. ábra) az ACE2 festődése főként apikális volt, de a kaptoprillal kezelt egerek tubuláris sejtjeinek citoplazmájában is látható volt, ami a kontroll egerekben kevésbé volt nyilvánvaló. Az ACE festődése ezzel szemben az apikális membránra korlátozódott (1C ábra).

A telmizartánnal kezelt egerek teljes vese lizátumában azACE2 fehérje szintén nem különbözött szignifikánsan a járművel kezelt egerektől (114%±16%). Az izolált vesemembránokban azonban az ACE2 fehérje szignifikánsan csökkent (76%±9% a járművel kezelt egerekhez képest; P=0,03) (1B ábra).

A tüdőszövetben az ACE2 fehérje alacsony.9,10 Ezzel összhangban a Western blotok elvégzésére tett kísérletek sem a teljes lizátumokkal, sem az izolált membránokkal nem adtak jelet. Ezért eredményeink az ACE2 aktivitására korlátozódnak, amely bár alacsony, de következetesen kimutatható volt, és a relatív fehérjebőség helyettesítőjének tekinthető. Sem a kaptopril, sem a telmizartán nem volt jelentős hatással az ACE2 aktivitására a tüdő teljes lizátumaiban (3. kiegészítő ábra).

Hasonlóképpen, a tüdőmembránokban az ACE2 aktivitását sem a kaptopril (1E. ábra), sem a telmizartán (1F. ábra) nem befolyásolta.

A SARS-CoV-2 receptorként működni képes ACE2 relatív mennyiségének megítélésében leginkább a teljes hosszúságú, membránhoz kötött ACE2 fehérje mennyisége számít. A tüdőszövetben az ACE2 fehérje csak a 2-es típusú pneumocitákban mutatható ki. Ebben a sejttípusban a SARS-CoV-2 és az ACE2 komplex aktiválásához és fúziójához kritikus jelentőségű transzmembrán proteáz, szerin 2 (TMPRSS2) proteáz is jelen van.1,10

A polarizált hámsejtekben, mint a tüdőben, vesében és bélben, az ACE2 teljes hosszúságú formájában az apikális plazmamembránhoz rögzül.7,8,10 Itt azt mutatjuk be, hogy a kaptopril és a telmisartán egyaránt csökkenti a vese ACE2 fehérjét a vesemembránban anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a fehérje mennyiségét a teljes vese lizátumokban (1. ábra). A kaptopril különösen a vesemembránokban az ACE2 fehérje jelentős csökkenését eredményezte, miközben növelte a citoszolikus ACE2-t (1. ábra).

Következésképpen a vese ACE genetikai ablációja és gátlása egyaránt a vese ACE2 expressziójának csökkenésével jár. Ez arra utal, hogy az egyik enzim expressziójának változásai hasonló irányú változásokat válthatnak ki a másik homológban, így az angiotenzin II képződése és lebontása szabályozható. Egy ACE-gátló, a kaptopril és egy ARB, a telmizartán adása csökkentette az ACE2 fehérje expresszióját a veseizolált membránokban. A RAS-blokkolók egyik típusa sem volt kimutatható hatással az ACE2 aktivitására a tüdőizolált membránokban. Ezek az eredmények összességében azt mutatják, hogy az ACE2 nem emelkedik meg két olyan szervben, amelyek a SARS-CoV-2 fertőzés potenciális célpontjai. Valójában a vese apikális membránjaiban az ACE2 fehérje csökkent mind a kaptopril, mind a telmizartán adása után. Ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy a RAS-blokkolók nem növelik az ACE2-t sem a tüdő-, sem a vesehámban. Ha a teljes hosszúságú ACE2 változásai valóban elegendőek a SARS-CoV-2 fertőzőképesség befolyásolásához, a kockázatot nem növelhetik az ACE-gátlók vagy az ARB-k. Ez az egérszerveken végzett kísérleti eredmény alátámasztja számos orvosi társaság álláspontját és a közelmúltban megjelent publikációkat, amelyek azt a nézetet fejezik ki, hogy a COVID-19 megbetegedésének kockázatának kitett betegeknél folytatni kell a RAS-blokkolók alkalmazását. A folyamatban lévő klinikai kísérletek bizonyíthatják vagy nem bizonyíthatják a RAS-blokkolók alkalmazásának előnyeit a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, de az egyértelmű, hogy a RAS-blokkolók alkalmazása nem növeli a fertőzőképesség kockázatát.

• Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology

↵

1. Vaduganathan M,
2. Vardeny O,
3. Michel T,
4. McMurray JJV,
5. Pfeffer MA,
6. Solomon SD

: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlói Covid-19-es betegeknél. N Engl J Med 382: 1653-1659, 2020 pmid:32227760

↵

1. Soler MJ,
2. Ye M,
3. Wysocki J,
4. William J,
5. Lloveras J,
6. Batlle D

: Az ACE2 lokalizációja a vese érrendszerében: A telmisartánnal történő angiotenzin II típusú 1. típusú receptor blokkolással történő erősítés. Am J Physiol Renal Physiol 296: F398-F405, 2009 pmid:19004932

↵

1. Ferrario CM,
2. Jessup J,
3. Chappell MC,
4. Averill DB,
5. Brosnihan KB,
6. Tallant EA, et al.

: Az angiotenzin-konvertáló enzim gátlás és az angiotenzin II receptor blokkolók hatása a szív angiotenzin-konvertáló enzim 2-re. Circulation 111: 2605-2610, 2005 pmid:15897343

↵

1. Ye M,
2. Wysocki J,
3. William J,
4. Soler MJ,
5. Cokic I,
6. Batlle D

: Az angiotenzin-konvertáló enzim 2 és az angiotenzin-konvertáló enzim glomeruláris lokalizációja és expressziója: Implikációk az albuminuriára diabetesben. J Am Soc Nephrol 17: 3067-3075, 2006 pmid:17021266

↵

1. Hamming I,
2. Timens W,
3. Bulthuis MLC,
4. Lely AT,
5. Navis GJ, et al.

H: A SARS coronavírus funkcionális receptorának, az ACE2 fehérjének szöveti eloszlása. Az első lépés a SARS patogenezisének megértésében. J Pathol 203: 631-637, 2004

↵

1. Serfozo P,
2. Wysocki J,
3. Gulua G,
4. Schulze A,
5. Ye M,
6. Liu P, et al.

: Az Ang II (angiotenzin II) átalakulása angiotenzin-(1-7)-vé a keringésben POP (prololigopeptidáz)-függő és ACE2 (angiotenzin-konvertáló enzim 2)-független. Hypertension 75: 173-182, 2020 pmid:31786979

↵

1. Ziegler CGK,
2. Allon SJ,
3. Nyquist SK,
4. Mbano IM,
5. Miao VN,
6. Tzouanas CN, et al.: HCA Lung Biological Network

: A SARS-CoV-2 receptor ACE2 egy interferon-stimulált gén a humán légúti epitélsejtekben, és specifikus sejtalcsoportokban kimutatható a szövetekben. Cell 181: 1016-1035.e19, 2020 pmid:32413319