Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Study of urinary acidification in patients with idiopathic hypocitraturia
N.C. Araújo és M. A. P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
Introduction
Abstract 
Hypocitraturia (HCit) a renalis tubular acidosis egyik legfigyelemreméltóbb jellemzője, de a hypocitraturiás betegek többségénél, akiknek betegségét idiopátiás hypocitraturiának nevezik, nem észlelhető savképződési rendellenesség. Annak érdekében, hogy felmérjük a vizelet savasodási mechanizmusainak integritását a hipocitraturiás idiopátiás kalciumkőképzőkben, két betegcsoportot vizsgáltunk, hipocitraturiás (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 év, 11 nő és 10 férfi) és normocitraturiás (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 év, 16 nő és 7 férfi) alanyok, egy rövid, 8 órás ammónium-klorid terheléses teszt során. A kiindulási időszakban a HCit betegek szignifikánsan magasabb titrálható sav (TA) szintet mutattak. Ammónium-klorid beadása után a vizelet átlagos pH-ja (3-8. óra), valamint a TA és az ammónium kiválasztása nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. Ezzel szemben az első órában az átlagos vizelet-pH alacsonyabb, a TA és az ammónium-kiválasztás pedig magasabb volt a HCit-ben. A HCit fokozott TA-kiválasztása a kiindulási időszakban és az első órában arra utal, hogy a foszfátpuffer-mechanizmus aktiválódik. Az ammónium-kiválasztás HCit általi korábbi reakciója tovább erősíti az egyéb bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy a savasodási mechanizmusok azonnal reagálnak. A jelen eredmények arra utalnak, hogy a lítiumos betegség lefolyása során a hypocitraturia együtt jár a hidrogénionok kiválasztásának finom változásaival alaphelyzetben.
Kulcsszavak: vizelet elsavasodása, hypocitraturia, titrálható savasság, ammónium, ammónium-klorid terhelési teszt, lithiasis
Bevezetés
A vizelet elsavasodási hibái nem ritkák a vizeletlithiasisos betegek körében. Kezdetben csak a distalis vese tubuláris acidózis eseteiről számoltak be, később azonban megállapították, hogy a proximális forma is társul a lithiasishoz (1-4). Az ilyen jellegű zavarok előfordulási gyakorisága a vizsgált sorozatok szerint jelentősen változik (3-25%) (1-3,5-8). Azok a vizsgálatok, amelyekben mind a distalis, mind a proximális tubulusokat értékelték, a legmagasabb százalékos arányt adták (1,8). A hypocitraturia (HCit) a distalis tubuláris acidózis egyik legmarkánsabb jellemzője mind a teljes (9), mind a nem teljes (10) formában. A hypocitraturia legtöbb esetét azonban nem kíséri savasodási rendellenesség, ami megfelel az úgynevezett idiopátiás hypocitraturiának (11). Pak (11) szerint a nátriumban vagy állati fehérjében gazdag étrend vagy a lúgok gasztrointesztinális felszívódásának csökkenése meghatározó tényezője lehet a hipocitratúriának. A lítiás betegek vizelet elsavasodásáról rendelkezésre álló tanulmányok inkább azzal foglalkoznak, hogy az elsavasodási hibát a vese hypercalciuriával hozzák összefüggésbe (4, 10, 12), és az elsavasodási hiba jelenlétét magasabb morbiditással hozzák összefüggésbe (1), anélkül, hogy a citrát vizeletkiválasztásáról említést tennének. Ezért hiányzik egy jól végzett vizsgálat az idiopátiás hypocitraturiában szenvedő betegek vizelet-acidifikációjára vonatkozóan. Jelen vizsgálat célja az volt, hogy értékelje a vizelet savasodási mechanizmusának integritását olyan hypocitraturiás betegeknél, akik idiopátiás kalciumkőképződésben szenvednek.
Alanyok és módszerek
A Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) klinikáján vizsgált betegek közül azokat választottuk ki, akiknél a litiazis másodlagos okai (hyperparathyreosis, cystinuria, vesetubularis acidosis, hyperoxaluria, köszvény, sarcoidosis, krónikus hasmenés stb.), valamint a lithiasis szövődményei (fertőzés, hydronephrosis) kizárhatók voltak, és akiknél az anyagcsere rutinvizsgálatát a máshol leírt protokoll szerint végezték el (13). Ezeken a kiválasztott betegeken ezután 0,1 g/testsúlykilogramm dózisú ammónium-kloriddal vizsgáltuk a vizelet savasodását. Két csoportot vizsgáltunk, az egyik HCit (vizeletcitrát <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 év, 11 nő és 10 férfi), a másik normocitraturia (NCit, vizeletcitrát ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 év, 16 nő és 7 férfi). Kezdetben alapvizeletmintát vettek, és elemezték az artériás vérgázokat. Ezután beadták a megfelelő dózis ammónium-kloridot, és óránként nyolcszor vettek vizeletmintát. A vizeletáramlás megfelelő szinten tartása érdekében minden betegnek óránként 150 ml vizet adtak a Wrong és Davies (14) ajánlásának megfelelően. Azokat a betegeket, akiknek a vizelet pH-ja a gyógyszer beadását követő harmadik és nyolcadik óra között vett mintákban átlagosan nem csökkent 5,3 vagy annál alacsonyabb értékre, kizárták a vizsgálatból. A negyedik óra végén újabb artériás vérgázelemzést végeztek, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a gyógyszer hatásos volt-e az acidózis állapotának előidézésében. A pH-t, a titrálható savasságot (TA) és az ammóniumot (Am) (15) az alapmintában és az NH4Cl beadása utáni minden mintában megmérték. Az eredményeket átlag ± SD-ben adtuk meg. A csoportok közötti különbséget párosítatlan Student t-próbával határoztuk meg, az egyes csoportok ammónium-kloridra adott válaszát pedig párosított Student t-próbával értékeltük. A szignifikanciaszintet P<0,05-nél állapítottuk meg.
Eredmények
A beadott ammónium-klorid dózisát tekintve nem volt különbség a csoportok között (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). A két csoport jól felszívta és metabolizálta a hatóanyagot, amint az az ammónium-klorid beadása után 4 órával végzett vérgázanalízis során a vér pH-értékének és a plazma bikarbonátjának csökkenése alapján megfigyelhető (1. táblázat).
A pH, az ammónium és a titrálható savasság kiválasztásának átlagértéke a 3. és a 8. óra között vett mintákban nem különbözött a csoportok között (1. táblázat).
A vizelet pH-görbéjének óránkénti elemzése (1A. ábra) azt mutatja, hogy mindkét csoport hasonló átlagértékről indult, amely az első órában emelkedett, majd csökkent. Az NCit csoportban az első órában jelentős pH-emelkedés volt tapasztalható. Ez az emelkedés a HCit csoportban is bekövetkezett, de statisztikailag nem volt szignifikáns. Az átlagos pH-érték tehát a HCit csoportban alacsonyabb volt az első órában (P<0,05). A második órától a vizsgálat végéig mindkét csoportban szignifikáns és hasonló pH-csökkenés következett be (P>0,05).
 |
1. ábra – Ammónium-klorid adagolásának hatása a vizelet pH-jára (A), titrálható savasságára (B) és ammóniumkiválasztására (C) hypocitraturiás (kitöltött körök) és normocitraturiás (üres körök) betegeknél. Az adatokat csoportonként 18-23 mérés átlaga ± SD-ben közöljük. *P<0,05 (Student t-próba). |
A titrálható savasság az első órában mindkét csoportban jelentősen csökkent (P<0,05). A második órától kezdve azonban emelkedés következett be, amely a vizsgálat végéig folytatódott (1B. ábra). Az óránkénti átlagok összehasonlítása azt mutatta, hogy a HCit csoport több TA-t választ ki a kontroll órában és az NH4Cl bevitelét követő első órában (P<0,05), de a következő órákban nem (P>0,05). A titrálható savasság kiválasztásának növekedése (átlag mínusz alapérték) az NCit csoportban volt nagyobb (P<0,05) (1. táblázat).
Az ammónium-kloridra vonatkozó ugyanilyen elemzés kimutatta, hogy az NH4Cl bevitelét követően a HCit csoportban már az első órában (P<0,05), az NCit csoportban pedig a második órától (P<0,05) emelkedett a kiválasztás, ami szignifikáns volt (1C ábra). Az óránkénti átlagok összehasonlítása csak az első órában mutatott nagyobb kiválasztást a HCit csoportban (P<0,05).
A 2. táblázatban a HCit csoportban a vizeletből történő TA-kiválasztás jelen vizsgálatban megfigyelt értékei alapállapotban az irodalomban közölt legmagasabbak közé tartoznak, mind a normál egyének, mind a kőbetegek esetében. Heilberg és munkatársai (16) a miénknél alacsonyabb bazális TA-értékekről számoltak be hypocitraturiás betegeknél. Ők azonban olyan eseteket vontak be, amelyeknél a vizelet pH-ja 5,3-nál magasabb volt NH4Cl-túlterhelést követően. Wrong és Davies (14) munkájában az ammónium-klorid stimulációt követő TA-kiválasztás magasabb volt, mint a mi vizsgálatunkban, bár az ő csoportjuk csak 3 lithiászos betegből állt (2. táblázat). A normális egyénekre közölt értékekhez képest betegeink TA-kiválasztása ammónium-klorid-stimuláció után köztes helyzetben helyezkedett el (2. táblázat).
A huszonnégy órás foszfátkiválasztás mindkét csoportban hasonló volt (1. táblázat).
Diszkusszió
A hypocitraturiát meghatározó alapvető mechanizmus a citrát tubuláris felszívódásának növekedése, ami elsősorban acidózis jelenlétében fordul elő. A legtöbb hypocitraturia esetében azonban nincs szisztémás acidózis, és a vizelet pH-ján alapuló savasodási mechanizmus feltételezhetően sértetlen. Kísérletes vizsgálatok azt mutatják, hogy krónikus acidózis esetén a vizelet elsavasodásának mechanizmusai aktívabbak (17). Ismert, hogy a distalis renalis tubuláris acidózis inkomplett formájában az ammónium túlzott vagy normális kiválasztása megakadályozza az acidémia megjelenését, noha már hypocitraturia van jelen. Bizonyított, hogy a vese tubuláris acidózis inkomplett formája a teljes forma korai stádiuma. Nem tudjuk, hogy létezik-e korábbi stádium. A legtöbb hypocitraturás litiazisban szenvedő betegnél nem találtak savasodási rendellenességet (18), ami arra utal, hogy az egyének képesek 5,3-mal egyenlő vagy annál alacsonyabb pH-jú vizeletet kiválasztani, ami az úgynevezett idiopátiás hypocitraturiát jelenti (11). Battle és munkatársai szerint (19) az 5,3 pH-jú vizelet kiválasztásának képessége nem feltétlenül jelenti a hidrogénnek a disztális tubuluson keresztül történő kiválasztásának ép folyamatát. Jelen vizsgálatban a hidrogénionok kiválasztását a pH, valamint a TA- és ammóniumszint meghatározásával értékeltük.
A jelen eredmények azt mutatják, hogy a hipocitraturiás betegek több titrálható savasságot választanak ki a bázismintában és az első órában. Ismeretes, hogy a titrálható savasság alapvetően a puffer pK értékétől, a puffer elérhetőségétől és a vizelet pH-jától függ (20). Mivel a HCit csoport az első órában alacsonyabb vizelet-pH-t mutatott, várható volt, hogy pontosan ugyanebben az órában több TA-t választ ki, ami valóban így is történt. A vizelet pH-ja és a titrálható savasság foszfátfüggő kiválasztása közötti inverz korreláció csak 5,5-tel egyenlő vagy annál magasabb pH-tartományban fordul elő. A foszfát pK-ja (6,8) miatt, amikor a pH 5,5-nél alacsonyabb, szinte az összes kétbázisú foszfát (HPO42-) monobázisú foszfáttá (H2PO4-) alakult át, és a pufferelés megszűnik, hacsak a foszfátkiválasztás nem növekszik. A HCit csoport magasabb TA-kiválasztása az alaphelyzetben, amikor a vizelet pH-ja a két csoportban azonos volt, arra utal, hogy ebben az órában a foszfátpuffer nagyobb mértékben áll rendelkezésre. A foszfát nagyobb rendelkezésre állása kora reggel, az éjszakai étkezéstől való tartózkodás után arra utal, hogy ez a különbség nem a táplálkozás akut hatásának köszönhető. A huszonnégy órás foszfátkiválasztás mindkét csoportban hasonló volt (1. táblázat), ami arra utal, hogy a TA-ban mutatkozó különbség nem a foszfátnak tulajdonítható. A foszfát cirkadián ritmusának néhány sajátossága azonban nem zárja ki teljesen annak lehetőségét, hogy a foszfát hozzájárul a TA nagyobb mértékű kiválasztásához. A szérumfoszfát cirkadián ritmust mutat, amely a korai órákban éri el csúcspontját, és 10:00 óra körül éri el maximális csökkenését; véletlenül a vizeletben a foszfátkiválasztás reggel 7:00 és 10:00 óra között alacsonyabb, mint a nap többi 21 órájában (21). Ezért, bár a 24 órás vizeletfoszfát-kiválasztás nem különbözött a két betegcsoport között, nem zárhatjuk ki, hogy betegeinknél a napi kiválasztási görbe szegmensei között különbség van. A reggel 10:00 órai időpont egybeesett a titrálható savasság-kiválasztás csökkenésével is, amelyet mindkét csoportban közvetlenül az ammónium-klorid bevitele után tapasztaltunk, amely azonban a HCit-csoportban alacsonyabb volt. Feltételezhető, hogy a HCit csoportban ezt a csökkenést a cirkadián ritmus alapmintáiban a titrálható savasság magasabb kiválasztása mérsékelte, ami indokolhatja a titrálható savasság magasabb kiválasztását az első órában vett mintákban. A foszfát eredete megfelelhet a táplálkozás krónikus hatásának vagy akár a csontoknak, bár ez a lehetőség csupán spekulatív. Az NH4Cl-bevitel első órája után már nem észlelhető különbség a TA kiválasztásában vagy a vizelet pH-jában a két csoport között.
Az NCit-csoport alacsonyabb TA-bázisértékből kiindulva jobban tudta növelni a titrálható savasság kiválasztását, mint a HCit-csoport, ami arra utal, hogy az utóbbi csoportban az aktiválódási folyamat már közel volt a telítési ponthoz. Az átlagos ammónium-kiválasztás mindkét csoportban azonos volt. A HCit csoport azonban korai választ mutatott az ammónium-kiválasztás tekintetében, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy az elsavasodási mechanizmusok hiperreaktívak, ahogyan az krónikus acidózisos helyzetben megfigyelhető. A vizsgálat azt mutatta, hogy a HCit csoport a savterhelés jelentős részét az első órában választotta ki, míg az NCit csoportban ez a jelenség később következett be. A legvalószínűbb, hogy ez a jelenség a diéta krónikus hatását tükrözi a hipocitráturás betegeknél. Ismeretes, hogy a normális vizelet savasodással járó hipokitratúriában a nátriumban vagy állati fehérjében gazdag étrend vagy a lúgok gasztrointesztinális felszívódásának csökkenése az érintett tényezők (11).
Az itt kapott eredmények arra utalnak, hogy a lítiás betegség lefolyásában a hipokitratúria a hidrogénionok kiválasztásának finom változásaival jár együtt bazális helyzetekben, ami valószínűleg a nem teljes disztális vese tubuláris acidózist megelőző savasodási hiba korábbi jellegzetességét jelenti. További követéses vizsgálat szükséges annak felmérésére, hogy ezeknél a betegeknél a distalis renalis tubuláris acidózis valamelyik formája jelentkezik-e a jövőben.
1. Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1990). A vese tubuláris defektusok előfordulása és klinikai jelentősége visszatérő vesekő képzőknél. Nephron, 25: 96-101.
2. Cintron-Nadal E, Lespier LE, Roman-Miranda A & Martinez-Maldonado M (1977). A vese savasító képessége visszatérő kőképződésben szenvedő alanyokban. Journal of Urology, 118: 704-706.
3. Surian M, Malberti F, Cosci P, Corradi B, Colussi G, De Ferrari ME, Poggi M, Luini A & Mineti L (1987). Renális tubuláris acidózis visszatérő kalcium nephrolithiasisban. Hozzájárulások a nefrológiához, 58: 44-48.
4. Tessitore N, Ortalda V, Fabris A, D’Angelo A, Rugiu C, Oldrizzi L, Lupo A, Valvo E, Gammaro L, Loschiavo C, Panzetta G, Panebianco R, Bedogna V & Maschio G (1985). Vese savasodási hibák visszatérő kalcium nephrolithiasisban szenvedő betegeknél. Nephron, 141: 325-332.
5. Antón FM, Puig GJ, Gaspar G, Martínez ME, Ramos T & Martínez Piñeiro JÁ (1984). Renális tubuláris acidózis visszatérő vesekő képzőknél. European Urology, 10: 55-59.
6. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). A vizelet savasodási képessége vesekő képzőknél. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 49-61.
7. Cochran M, Peacock M, Smith DA & Nordin BEC (1968). A pyelonephritis vesekőbetegséggel járó vese tubuláris acidózisa. British Medical Journal, 2: 721-729.
8. Fellström B, Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1982). Az urát vizeletkiválasztása vesekőbetegségben és vesetubuláris savasodási zavarokban. Journal of Urology, 127: 589-592.
9. Norman ME, Feldman NI, Cohn RM, Roth KS & McCurdy DK (1978). Húgyúti citrátkiválasztás a distalis renális tubuláris acidózis diagnózisában. Journal of Pediatrics, 92: 394-400.
10. Konnak JW, Kogan BA & Lau K (1982). Inkomplett disztális vese tubuláris acidózishoz társuló vesekövek. Journal of Urology, 128: 900-902.
11. Pak CYC (1991). Citrát és vesekövek: új felismerések és jövőbeli irányok. American Journal of Kidney Diseases, XVII: 420-425.
12. Nutahara K, Higashihara E, Yasunori I & Niijima T (1989). Vese hypercalciuria és savasodási rendellenesség veseköves betegeknél. Journal of Urology, 141: 813-818.
13. Levy FL, Adams-Huet B & Pak CYC (1995). A nefrolithiasis ambuláns értékelése: egy 1980-as protokoll frissítése. American Journal of Medicine, 98: 50-59.
14. Wrong O & Davies HEF (1959). A savak kiválasztása vesebetegségben. Quarterly Journal of Medicine, 110: 259-313.
15. Chan JCM (1972). A vizelet titrálható sav és ammónium gyors meghatározása és a fagyasztás mint tartósítási módszer értékelése. Clinical Biochemistry, 5: 94-98.
16. Heilberg IP, Velasco ROP, Moreira SRS & Schor N (1995). Provas de acidificação urinária. In: Schor N & Heilberg IP (Szerkesztők), Calculose Renal – Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento. Sarvier, São Paulo, 158-160.
17. Pitts RF (1948). A savak renális kiválasztása. Federation Proceedings, 7: 418-426.
18. Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC (1983). Alacsony vizelet-citrát kiválasztás nefrolithiasisban. Urology, 1: 8-14.
19. Battle D, Grupp M, Gaviria M & Kurtzman NA (1982). Distalis vese tubuláris acidózis ép vizelet pH-csökkentő képességgel. American Journal of Medicine, 72: 751-758.
20. Simpson DP (1971). A hidrogénion-homeosztáz és a veseacidózis szabályozása. Medicine, 50: 503-541.
21. Borghi L, Elia GF, Trapassi MR, Barbarese F, Melloni E, Amato F, Guerra A & Novarini A (1987). A vizelet összetétele normális férfiaknál szokásos étrend és életmód mellett. Hozzájárulások a nefrológiához, 58: 21-24.
22. Tannen RL (1971). Normális személyek válasza a rövid ammónium-klorid tesztre: a vese ammóniatermelésének módosító hatása. Clinical Science, 41: 583-595.
23. Falls Jr WF (1972). A vizelet savasodásának és ammóniumkiválasztásának összehasonlítása normális és köszvényes alanyokban. Metabolism, 21: 433-445.
24. Oster JR, Hotchkiss JL, Carbon M, Farmer M & Vaamonde CA (1975). Rövid időtartamú vese savasodási teszt kalcium-kloriddal. Nephron, 14: 281-292.
25. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Rövid időtartamú vesesavasodási teszt. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 33-49.