KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Mikrobiológia
Hatásmechanizmus
Az ABELCET® aktív összetevője, az amfotericin B a fogékony gombák sejtmembránjában lévő szterolokhoz kötődve hat, ami a membrán permeabilitásának megváltozását eredményezi. Az emlősök sejtmembránja is tartalmaz szterolokat, és az emberi sejtek károsodása feltehetően ugyanezen hatásmechanizmuson keresztül történik.
Activity In Vitro And In Vivo
Az ABELCET® in vitro aktivitást mutat Aspergillus sp. (n=3) és Candida sp. (n=10) ellen, a MIC általában <1 μg/ml. A vizsgált Aspergillus és Candida fajoktól és törzsektől függően jelentős in vitro különbségeket jelentettek az amfotericin B-vel szembeni érzékenységben (MIC-értékek 0,1 és >10 μg/ml között). A gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálatának standardizált technikái azonban még nem alakultak ki, és a fogékonysági vizsgálatok eredményei nem feltétlenül korrelálnak a klinikai eredményekkel.
AzABELCET® állatmodellekben aktív Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae és C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp. ellen, Histoplasma sp. és Blastomyces sp., amelyekben a végpontok a mikroorganizmusok eltávolítása a célszerv(ek)ből és/vagy a fertőzött állatok meghosszabbított túlélése voltak.
gyógyszerrezisztencia
A gyógyszerrel szemben csökkent érzékenységű gombafajokat izoláltak sorozatos passzázs után a gyógyszert tartalmazó táptalajon, valamint néhány, hosszan tartó terápiában részesülő betegből. Bár a gyógyszerrezisztencia jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából nem állapították meg, az amfotericin B-re rezisztens gombafajok rezisztensek lehetnek az ABELCET® -re is.
Farmakokinetika
Az ABELCET® beadása után a vérben lévő amfotericin B mérésére használt vizsgálat nem különbözteti meg az ABELCET® foszfolipidjeivel komplexált amfotericin B-t a nem komplexált amfotericin B-től.
Az ABELCET® beadása után az amfotericin B farmakokinetikája nem lineáris. A megoszlási térfogat és a vérből való kiürülés az ABELCET® növekvő dózisával nő, ami az amfotericin B vérkoncentrációjának nem arányos növekedését eredményezi a 0,6-5mg/kg/nap dózistartományban. Az amfotericin B farmakokinetikája a teljes vérben az ABELCET® és az amfotericin B dezoxikolát beadása után a következő:
Az amfotericin B farmakokinetikai paraméterei a teljes vérben az ABELCET® vagy az amfotericin B dezoxikolát többszörös adagját kapó betegeknél
| Farmakokinetikai paraméter | ABELCET® 5 mg/kg/nap 5-7 napon keresztül Mean ± SD | Amphotericin B 0.6 mg/kg/nap 42 napon átsa Átlag ± SD |
| Peakkoncentráció ( μg/ml) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Koncentráció az adagolási intervallum végén (μg/ml) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0,4.2 (n=5) |
| Vérkoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (ml/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| megoszlási térfogat (Vdarea) (L/kg) | 131,0 ± 57.7 (n=8)c | 5,0.± 2,8 (n=5) |
| Terminális eliminációs felezési idő (h) | 173,4 ± 78,0 (n=8)c | 91,1 ± 40.9 (n=5) |
| A vizelettel ürített mennyiség az utolsó adagot követő 24 óra alatt (az adag %-ában) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Mucocutan leishmaniasisban szenvedő betegek adatai. Az infúzió sebessége 0,25 mg/kg/h volt. b Kemoterápiával kezelt, citológiailag igazolt rákos betegeken vagy feltételezett vagy bizonyított gombás fertőzésben szenvedő neutropeniás betegeken végzett vizsgálatokból származó adatok. Az infúziós ráta 2,5 mg/kg/h volt. c Mucocutan leishmaniasisban szenvedő betegek adatai. Az infúziós ráta 4 mg/kg/h volt. d Az utolsó adagot követő 24 órán belül kiválasztódott dózis százalékos aránya. |
||
Az ABELCET® adagolását követően az amfotericin B nagy megoszlási térfogata és magas kiürülése a vérből valószínűleg a szövetek általi felvételt tükrözi. A hosszú terminális eliminációs felezési idő valószínűleg a szövetekből való lassú újraeloszlást tükrözi. Bár az amfotericin B lassan ürül, ismételt adagolás után a vérben csak kis mértékben halmozódik fel. Az amfotericin B AUC értéke az ABELCET® 5 mg/kg/nap 7 napon át történő adását követően az 1. naptól körülbelül 34%-kal nőtt. A nem vagy az etnikai hovatartozás hatását az ABELCET® farmakokinetikájára nem vizsgálták.
Az amfotericin B szöveti koncentrációját boncoláskor egy szívátültetett betegtől nyerték, aki három adag ABELCET® 5.3 mg/kg/nap:
Koncentráció emberi szövetekben
| Szervekben | Amphotericin B Szöveti koncentráció (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Tüdő | 222.0 |
| Máj | 196.0 |
| Lymph Node | 7.6 |
| Vese | 6.9 |
| Szív 0 | |
| Agy | 1.6 |
Ez a megoszlási minta összhangban van a kutyákon végzett preklinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel, amelyekben az ABELCET® beadása után az amfotericin B legnagyobb koncentrációja a májban, a lépben és a tüdőben volt megfigyelhető; azonban az amfotericin B szöveti koncentrációjának és az ABELCET® formájában beadott biológiai aktivitásának kapcsolata nem ismert.
Speciális populációk
Májelégtelenség
A májkárosodás hatása az ABELCET® diszpozíciójára nem ismert.
Veseelégtelenség
A vesekárosodás hatása az ABELCET® diszpozíciójára nem ismert. A dialízis hatását az ABELCET® eliminációjára nem vizsgálták; azonban az amfotericin B nem távozik hemodialízissel, ha amfotericin B dezoxikolát formájában adják.
GYermek és idős betegek
A gyermekbetegek (≤16 évesek) és idős betegek (≥65 évesek) farmakokinetikáját és farmakodinamikáját nem vizsgálták.
A klinikai vizsgálatok leírása
Gombás fertőzések
473 beteg adatait gyűjtötték össze három nyílt vizsgálatból, amelyekben az ABELCET®-et olyan invazív gombás fertőzésben szenvedő betegek kezelésére adták, akiket orvosaik a hagyományos amfotericin B-vel szemben refrakternek vagy intoleránsnak ítéltek, vagy akiknél már fennálló nefrotoxicitás állt fenn.E vizsgálatok eredményei bizonyították az ABELCET® hatékonyságát az invazív gombafertőzések kezelésében, mint másodvonalbeli terápia.
A betegeket az egyéni orvosuk határozta meg úgy, hogy a hagyományos amfotericin B terápiára refrakterek vagy nem tolerálják azt, az általános klinikai megítélés alapján, miután legalább 500 mg amfotericin B teljes adagot kaptak. A nefrotoxicitást úgy definiálták, hogy a szérum kreatininszintje felnőtteknél >2,5 mg/dl-re, gyermekbetegeknél >1,5 mg/dl-re emelkedett, vagy a kreatinin clearance <25 ml/perc volt a hagyományos amfotericin B terápia során.
A 473 beteg közül négyet többször vettek fel; mindegyik felvétel külön-külön járult hozzá a nevezőhöz. A medián életkor 39 év volt (<1 és 93 év közötti tartomány); 307 beteg férfi és 166 nő volt. A betegek kaukázusiak (381, 81%), afroamerikaiak (41, 9%), spanyolajkúak (27, 6%), ázsiaiak (10,2%) és különböző más fajúak (14, 3%) voltak. A kiindulási neutrofil szám mediánja 4000 PMN/mm3 volt; közülük 101 beteg (21%) kiindulási neutrofil száma <500/mm3 volt.
A 473 betegből kétszáznyolcvankét beteget tekintettek értékelhetőnek a terápiára adott válasz szempontjából; a többi 191 beteget kizárták a meg nem erősített diagnózis, zavaró tényezők, egyidejű szisztémás gombaellenes kezelés, illetve a 4 vagy annál kevesebb ABELCET®-dózisban való részesülés miatt. Az értékelhető betegek esetében a következő gombás fertőzéseket kezelték (n=282): aspergillózis (n=111), candidiasis (n=87), zygomycosis (n=25), cryptococcosis (n=16) és fusariosis (n=11). Számos más kezelt gombafaj esetében 10-nél kevesebb értékelhető beteg volt.
A fent felsorolt gombafertőzések mindegyik típusára volt néhány sikeresen kezelt beteg. Azonban kontrollált vizsgálatok hiányában nem ismert, hogy a válaszreakció hogyan viszonyult volna akár a hagyományos amfotericin B terápia folytatásához, akár alternatív gombaellenes szerek alkalmazásához.
Vesefunkció
Azok azpergillózisban szenvedő betegek, akiknél az ABELCET®-kezelés akkor kezdődött, amikor a szérumkreatinin értéke 2 felett volt.A szérum kreatinin szintje a kezelés során csökkent (1. ábra).A szérum kreatinin szintje szintén alacsonyabb volt az ABELCET® kezelés során, összehasonlítva a hagyományos amfotericin B-vel kezelt betegek szérum kreatinin szintjével egy retrospektív historikus kontroll vizsgálatban. A két csoport közötti különbségek érdemi statisztikai vizsgálata kizárt, mivel ezek az adatok két külön vizsgálatból származnak.
1. ábra: Az átlagos szérumkreatinin időbeli változása
Aszpergillózisos betegek és a szérumkreatinin >2. ábra: Az átlagos szérumkreatinin időbeli változása
Aszpergillózisos betegek és a szérumkreatinin >.5 mg/dl a kiindulási értéken
= A betegek száma az egyes időpontokban.
Megjegyzés: Ezek a görbék nem egy adott beteg, hanem egy nyitott betegcsoport klinikai lefolyását mutatják.
2. ábra: Az átlagos szérumkreatinin időbeli változása
Gombás fertőzéses betegek és szérumkreatinin >2.5 mg/dl a kiindulási értéken
= A betegek száma az egyes időpontokban.
Megjegyzés: Ezek a görbék nem egy adott beteg, hanem egy nyitott betegcsoport klinikai lefolyását mutatják.
A normális kiindulási vesefunkciójú betegeknél az ABELCET® invazív candidiasis kezelésére végzett randomizált vizsgálatban a nefrotoxicitás előfordulása szignifikánsan kisebb volt az ABELCET® 5 mg/kg/nap dózisban történő alkalmazása esetén, mint a hagyományos amfotericin B 0 mg/nap dózisban történő alkalmazása esetén.7 mg/kg/nap dózisban.
Az ABELCET® 5 mg/kg/nap dózisban megfigyelt általában kisebb nefrotoxicitás ellenére, mint a 0,6-1 mg/kg/nap dózistartományban alkalmazott hagyományos amfotericin B terápia esetében, az ABELCET® esetében még mindig megfigyelhető dózist korlátozó renaltoxicitás. Az ABELCET® 5 mg/kg/napnál nagyobb adagjainak vesetoxicitását hivatalosan még nem vizsgálták.