ACE Inhibitor and ARB Therapy: Gyakorlati ajánlások

Share

By: Hernan Rincon-Choles, MD, MS

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlását angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal és angiotenzin II receptor blokkolókkal (ARB) széles körben alkalmazzák a szívelégtelenség, a magas vérnyomás, a krónikus vesebetegség és a bal kamrai diszfunkcióval járó koszorúér-betegség kezelésében.

Az ACE-gátlók jobbak, mint az ARB-k?

Az ACE-gátlók a csökkent ejekciós frakciójú szívelégtelenségben (HFrEF) szenvedő betegek kezelésének sarokkövei, akiknél alkalmazásuk a megbetegedési és halálozási arány csökkenésével jár együtt.2,3 Az ARB-k alkalmazása ezeknél a betegeknél szintén a megbetegedési és halálozási arányok csökkenésével jár együtt4,5; a korai összehasonlításokban azonban az ACE-gátlókat hatékonyabbnak ítélték a szívinfarktus, a kardiovaszkuláris halálozás és az összhalálozás előfordulásának csökkentésében a magas vérnyomással, cukorbetegséggel és fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegeknél6 , valamint az összhalálozás csökkentésében a HFrEF-es betegeknél7 .

Az ACE-gátlóknak az ARB-kkel szembeni feltételezett fölényét a bradikinin lebontásának gátlása által okozott nagyobb értágító hatásnak tulajdonították, amely a nitrogén-oxid és a vasoaktív prosztaglandinok szintjének emelkedéséhez vezet.8 Egy másik javasolt magyarázat szerint, mivel az ARB-k blokkolják az angiotenzin II AT1 receptorokat, de nem az AT2 receptorokat, az atheromatosus plakkokban az emelkedett angiotenzin II szérumszintre adott válaszként jelentősen felszabályozott AT2 receptorok fokozott stimulációja káros volt6. Ezért az ACE-gátlókat a legtöbb irányelv első vonalbeli terápiának ajánlja, míg az ARB-ket másodvonalbeli terápiának, amikor a betegek nem tolerálják az ACE-gátlókat.

Mindamellett az ACE-gátlók és az ARB-k eredményei közötti sokat vitatott különbségek nem tűnnek valósnak, és a vizsgálatok generációs különbségéből eredhetnek.

Az ACE-gátló vizsgálatok egy évtizeddel korábban készültek, mint az ARB-kísérletek. A vonatkozó placebokontrollált kísérleteik közvetett összehasonlítása azt feltételezte, hogy a két kísérletcsoportban az összehasonlításhoz használt placebocsoportok hasonlóak voltak.9,10 Valójában a kardiovaszkuláris betegségek aránya közel 50%-kal csökkent az 1990-2000 és a 2000-2010 közötti évtizedek között, ami valószínűleg a klinikai gyakorlatban alkalmazott agresszív elsődleges és másodlagos megelőzési stratégiák eredménye, beleértve a revaszkularizációt és a lipidcsökkentő terápiát.10

Tény, hogy egy meta-regressziós elemzés kimutatta, hogy az ACE-gátlók és az ARB-k közötti különbségek a placebóhoz képest annak köszönhetőek, hogy az ACE-gátló vizsgálatokban a placebocsoportokban a halál, a kardiovaszkuláris halál és a szívinfarktus kimenetele tekintetében magasabb volt az eseményszám, mint az ARB-vizsgálatokban.11 A 2000 után publikált vizsgálatokra korlátozott érzékenységi elemzések, amelyek ezt a generációs különbséget kontrollálták, az ACE-gátlók placebóval szembeni hatékonyságát és az ARB-k placebóval szembeni hatékonyságát mutatták ki minden klinikai kimenetel tekintetében.11 Továbbá a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ARB-k nagyobb mértékben csökkentik a kardiovaszkuláris eseményeket, mint az ACE-gátlók, különösen a már kialakult kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek esetében.12,13

Az ARB-k előnye az ACE-gátlókkal szemben a kevesebb mellékhatás: az ARB-k általában jobban tolerálhatók, mint az ACE-gátlók.14 A gyógyszerek mellékhatásainak kockázatában is vannak etnikai különbségek. Az afroamerikaiaknál nagyobb az angioödéma kialakulásának kockázata az ACE-gátlók hatására, mint az USA lakosságának többi részénél, és az amerikai kínaiaknál nagyobb a kockázata az ACE-gátlók hatására kialakuló köhögésnek, mint a fehéreknél.9,15

Hogyan kezelem ezeket a gyógyszereket

Orvosi gyakorlatomban igyekszem biztosítani, hogy a HFrEF-ben, magas vérnyomásban, krónikus vesebetegségben és bal kamrai diszfunkcióval járó koszorúér-betegségben szenvedő betegek a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlóját kapják.

Az ARB-ket részesítem előnyben, mert a betegek jobban tolerálják őket. Az ACE-gátlókat folytatom azoknál a betegeknél, akik már szedik őket mellékhatások nélkül, és ARB-re váltok azoknál a betegeknél, akik később nem tolerálják az ACE-gátlókat.

A legtöbb vérnyomáscsökkentő növeli a köszvény előfordulásának kockázatát, kivéve a kalciumcsatorna-blokkolókat és a lozartánt.16 A lozartán az egyetlen ARB, amelynek urikozurikus hatása van, bár enyhe,17,18 az 1-es urát-transzporter gátlása miatt,19 ezért inkább ezt használom más ARB-k vagy ACE-gátlók helyett olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg diagnosztizálták a köszvényt.

A béta-blokkolók és mineralokortikoid-receptor-blokkolók hozzáadása az ACE-gátlókhoz vagy ARB-khez a HFrEF-ben szenvedő betegek halálozási kockázatának további csökkenésével jár,20-22 de néhány beteg nem tolerálja ezeket a kombinációkat vagy e gyógyszerek optimalizált dózisát, mert súlyosbodik a hipotenzió vagy megnő az akut vesekárosodás vagy hiperkalémia kialakulásának kockázata.

A legtöbb esetben igyekszem nem kombinálni az ACE-gátlókat ARB-kkel. Ez a kombináció hasznos lehet nem diabéteszes betegeknél, akiknél a proteinuria refrakter az e szerek 1 osztályának maximális kezelésére, de diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél a hyperkalaemia vagy akut vesekárosodás fokozott kockázatával jár anélkül, hogy javulna a halál vagy a kardiovaszkuláris események klinikai kimenetelének aránya.23 Én inkább egy mineralokortikoid receptor blokkoló napi alacsony dózisát adom az ACE-gátlóhoz vagy egy ARB-hoz, ami hatékonyabb a refrakter proteinuria szabályozásában.24 Ez a kezelés a HFrEF-ben szenvedő betegeknél a halálozás, a kardiovaszkuláris halálozás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés csökkent arányával jár együtt,22 bár a hyperkalaemia gyakoribbá válásához vezethet,25 és az ezt alkalmazó betegeknél gyakori diétás oktatásra és a szérum kálium monitorozására van szükség.

A közvetlen renin gátlók ACE-gátlókkal vagy ARB-kkal való kombinálását kerülöm, mivel ezt a kombinációt az amerikai élelmiszer- és gyógyszerhatóság ellenjavallta a célszervi károsodás csökkentésének hiánya és a hipotenzió, hiperkalémia és veseelégtelenség fokozott kockázata miatt, valamint a diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél a stroke vagy a halálozás kockázatának enyhe növekedése miatt.26

Valsartan-sacubitril

A neprilizin egy membránhoz kötött endopeptidáz, amely lebontja a vasoaktív peptideket, beleértve a B-típusú natriuretikus peptidet és a pitvari natriuretikus peptidet.27 Az ARB valsartan és a neprilizin-gátló sacubitril kombinációja az ACE-gátlóhoz képest további 20%-kal csökkenti a kardiovaszkuláris halálozás és a kórházi kezelés arányát, és 16%-kal csökkenti a teljes halálozást a HFrEF-ben szenvedő betegek esetében, bár a kombinációval több hypotensio és angioödéma is előfordulhat.27,28

Nagyon fontos, hogy ACE-gátló nem alkalmazható együtt valsartan-sacubitrillel az angioödéma és a köhögés fokozott kockázata miatt. ACE-gátlót vagy ARB-t váltok valsartan-sacubitrilre HFrEF-ben szenvedő betegeknél, akiknek még mindig szívelégtelenség tünetei vannak. Érdekes módon egy hálózati metaanalízis azt mutatta, hogy a valsartan-sacubitril plusz egy mineralokortikoid-receptor-blokkoló és egy béta-blokkoló kombinációja eredményezte a legnagyobb mortalitáscsökkenést a HFrEF-ben szenvedő betegeknél7. Egy figyelmeztetés azonban: a hipotenzió, a hiperkalémia és a veseelégtelenség fokozott kockázatával is számolni kell.

Monitorozás

Elkerülhetetlen a vérnyomás, a szérum kálium és a vesefunkció ellenőrzése ACE-gátlót, ARB-t, mineralokortikoid-receptor-blokkolót, valsartan-sacubitrilt vagy e gyógyszerek kombinációját kapó betegeknél, különösen a szövődményekre érzékenyebb idős betegeknél. Klinikámon multidiszciplináris megközelítést alkalmazok: a betegoktató, a dietetikus, a gyógyszerész és a szakápoló kulcsszerepet játszik a betegek felvilágosításában és megfigyelésében a terápia lehetséges szövődményeinek kialakulása vagy a más gyógyszerekkel való kölcsönhatások szempontjából.

Egy nemrégiben végzett populációs alapú kohorszvizsgálat szerint az ACE-gátló alkalmazása az ARB-hez képest 10 év használat után a tüdőrák előfordulásának 14%-os relatív növekedésével jár,29 de ez nem biztos, hogy nagy abszolút kockázatot jelent (az ACE-gátló 10 éves használata után a károsodáshoz szükséges szám 2 970), és ezt az ACE-gátló alkalmazásával elért morbiditás- és mortalitásjavulással szemben kell mérlegelni. Ennek a lehetséges összefüggésnek a vizsgálatához további, hosszú távú követéssel járó vizsgálatokra van szükség.

Megfigyelhető pontok

• A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolása a kardiovaszkuláris betegségek terápiájának egyik sarokköve.
• Az ARB-k ugyanolyan hatékonyak, mint az ACE-gátlók, és jobb a tolerálhatósági profiljuk.
• Az ACE-gátlók afroamerikaiaknál több angioödémát és kínai amerikaiaknál több köhögést okoznak, mint a lakosság többi részében.
• AzACE-gátlók és a legtöbb ARB (a lozartán kivételével) növelik a köszvény kialakulásának kockázatát.
• A béta-blokkolók és a mineralokortikoid-receptor-blokkolók ACE-gátlókkal vagy ARB-kkal való kombinációja, valamint újabban a valsartan-sacubitril kombináció alkalmazása egyre kedvezőbb a HFrEF-es betegek számára.

Ez a cikk a Cleveland Clinic Journal of Medicine című folyóiratból lett adaptálva. 2019 September;86(9):608-611

A szerzőről

Dr. Rincon-Choles a Cleveland Clinic Glickman Urológiai és Vese Intézet nefrológiai és hipertónia osztályán praktizál. Emellett a Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University orvosprofesszora és az Ohio Renal Care Group East Cleveland Dialysis Center orvosi igazgatója.

1. Momoniat T, Ilyas D, Bhandari S. ACE-gátlók és ARB-k: a kálium és a vesefunkció kezelése. Cleve Clin J Med 2019; 86(9):601- 607. doi:10.3949/ccjm.86a.18024
2. CONSENSUS Trial Study Group. Az enalapril hatása a halálozásra súlyos pangásos szívelégtelenségben. A Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) eredményei. N Engl J Med 1987; 316(23):1429-1435. doi:10.1056/NEJM198706043162301
3. SOLVD Investigators; Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Az enalapril hatása a túlélésre csökkent bal kamrai ejekciós frakciójú és pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 1991; 325(5):293-302. doi:10.1056/NEJM199108013250501
4. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al; Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators and Committees. A mortalitás és a morbiditás csökkentése kandezartánnal krónikus szívelégtelenségben és bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő betegeknél: a CHARM alacsony bal kamrai ejekciós frakcióval végzett vizsgálatok eredményei. Circulation 2004; 110(17):2618-2626. doi:10.1161/01.CIR.0000146819.43235.A9
5. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. Az angiotenzinreceptor-blokkoló valsartan randomizált vizsgálata krónikus szívelégtelenségben. N Engl J Med 2001; 345(23):1667-1675. doi:10.1056/NEJMoa010713
6. Straus MH, Hall AS. Az angiotenzinreceptor-blokkolók nem csökkentik a szívinfarktus, a kardiovaszkuláris halálozás vagy a teljes halálozás kockázatát: további bizonyíték az ARB-MI paradoxonra. Circulation 2017; 135(22):2088-2090. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.026112
7. Burnett H, Earley A, Voors AA, et al. Thirty years of evidence on the efficacy of drug treatments for chronic heart failure with reduced ejection fraction. Egy hálózati metaanalízis. Circ Heart Fail 2017; 10(1). pii:e003529. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003529
8. Chobanian AV. Szerkesztői vélemény: angiotenzin gátlás. N Engl J Med 1974; 291(16):844-845. doi:10.1056/NEJM197410172911611
9. Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók hipertóniában: használni vagy nem használni? J Am Coll Cardiol 2018; 71(13):1474-1482. doi:10.1016/j.jacc.2018.01.058
10. Messerli FH, Bangalore S. Az angiotenzinreceptor-blokkolók csökkentik a kardiovaszkuláris eseményeket, beleértve a szívinfarktus kockázatát. Circulation 2017; 135(22):2085-2087. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025950 11. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Ogedegbe G, Weintraub H, Messerli FH. Angiotenzinkonvertáló enzimgátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók szívelégtelenség nélküli betegeknél? Meglátások 254 301 beteg randomizált vizsgálataiból. Mayo Clin Proc 2016; 91(1):51-60. doi:10.1016/j.mayocp.2015.10.019
11. Potier L, Roussel R, Elbez Y, et al; REACH Registry Investigators. Angiotenzinkonvertáló enzim gátlók és angiotenzinreceptor-blokkolók magas vascularis kockázatban. Heart 2017; 103(17):1339-1346. doi:10.1136/heartjnl-2016-310705
12. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotenzinreceptor-blokkolók és a miokardiális infarktus kockázata: metaanalízisek és kísérleti szekvenciális elemzések 147 020 betegről randomizált vizsgálatokból. BMJ 2011; 342:d2234. doi:10.1136/bmj.d2234
13. Saglimbene V, Palmer SC, Ruospo M, et al; Long-Term Impact of RAS Inhibition on Cardiorenal Outcomes (LIRICO) Investigators. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) gátlásának hosszú távú hatása a cardiorenális kimenetelre (LIRICO): randomizált, kontrollált vizsgálat. J Am Soc Nephrol 2018; 29(12):2890-2899. doi:10.1681/ASN.2018040443
14. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Szisztematikus áttekintés és metaanalízis a kardiovaszkuláris medicinában alkalmazott gyógyszerek mellékhatásainak kockázatában mutatkozó etnikai különbségekről. BMJ 2006; 332(7551):1177-1181. doi:10.1136/bmj.38803.528113.55
15. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodríguez LA. Antihipertenzív gyógyszerek és az incidens köszvény kockázata magas vérnyomásban szenvedő betegek körében: populáción alapuló eset-kontroll vizsgálat. BMJ 2012; 344:d8190. doi:10.1136/bmj.d8190
16. Wolff ML, Cruz JL, Vanderman AJ, Brown JN. Az angiotenzin II receptor blokkolók hatása a hyperurikaemiára. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6(6):339-346. doi:10.1177/2040622315596119 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 – NUMBER 9 SEPTEMBER 2019 611 RINCON-CHOLES
17. Schmidt A, Gruber U, Böhmig G, Köller E, Mayer G. Az ACE-gátló és az angiotenzin II receptor antagonista terápia hatása a szérum húgysavszintre és a kálium homeosztázisra CsA-val kezelt hypertoniás veseátültetett recipienseknél. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(5):1034-1037. pmid:11328912
18. Hamada T, Ichida K, Hosoyamada M, et al. Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT1) in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008; 21(10):1157-1162. doi:10.1038/ajh.2008.245 20. Am J Hypertens 2008; 21(10):1157-1162. doi:10.1038/ajh.2008.245 20. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. A karvedilol hatása a túlélésre súlyos krónikus szívelégtelenségben. N Engl J Med 2001; 344(22):1651-1658. doi:10.1056/NEJM200105313442201
19. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717. doi:10.1056/NEJM199909023411001
20. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenon szisztolés szívelégtelenségben és enyhe tünetekben szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2011;364(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492
21. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2011; 364(1):11-21. doi:10.1056/NEJMoa1009492
22. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Kettős vak, placebokontrollált vizsgálat az aldoszteronreceptor-antagonista spironolakton hatásáról olyan betegeknél, akiknek tartós proteinuriájuk van, és hosszú távú angiotenzin-konvertáló enzim gátló terápiában részesülnek, angiotenzin II receptor blokkolóval vagy anélkül. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(2):256-262. doi:10.2215/CJN.01040905
23. Abbas S, Ihle P, Harder S, Schubert I. A hiperkalémia kockázata és a spironolakton és a hosszú távú ACE-gátló/angiotenzinreceptor-blokkoló kezelés együttes alkalmazása szívelégtelenségben valós adatok alapján: populációs és biztosítási alapú kohorsz. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24(4):406-413. doi:10.1002/pds.3748
24. US Food and Drug Administration. FDA gyógyszerbiztonsági közlemény: új figyelmeztetés és ellenjavallat az aliszkirent (Tekturna) tartalmazó vérnyomáscsökkentőkre vonatkozóan. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm300889.htm. Hozzáférés: 2019. március 8.
25. Jhund PS, McMurray JJ. A neprilizin útvonal szívelégtelenségben: áttekintés és útmutató a sacubitril/valsartan alkalmazásáról. Heart 2016; 102(17):1342-1347. doi:10.1136/heartjnl-2014-306775
26. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotenzin-neprilizin gátlás versus enalapril szívelégtelenségben. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
27. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209
28. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotenzin-neprilizin gátlás versus enalapril szívelégtelenségben. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
29. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209

Share

angiotenzin II receptor blokkolók (ARB-k) angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók

.