Vipoma
A hasnyálmirigy kolera,84 más néven vizes hasmenés, hipokalémia és achlorhydria (WDHA) szindróma vagy Verner-Morrison szindróma,85 egy hasnyálmirigy daganatokhoz társuló szekréciós hasmenéses rendellenesség. A hasnyálmirigy-szigetsejtek nem-B-sejtes daganatával együtt jelentkező váladékos hasmenést felnőtteknél először Verner és Morrison írta le 1958-ban.86 Az egyik beteg, akiről beszámoltak, egy 19 éves nő volt. Ma már széles körben elfogadott, hogy a hasmenés patogenezisében a VIP a fő mediátor.87 Felnőtteknél a VIP-termelő tumorok mintegy 50%-a rosszindulatú, a többi hasnyálmirigy adenomából, hyperplasiából vagy nem hasnyálmirigy ganglioneuromából ered.88 A legtöbb gyermekkori VIP-termelő daganat neurogén eredetű, és ide tartoznak a ganglioneuroblastómák, ganglioneuromák és neuroblastómák.24,89,90 Ritka előfordulásokról számoltak be neurofibromatózissal és phaeochromocytomával összefüggésben.24 Hatvannégy gyermekkori VIPoma esetéről számoltak be.24 E gyermekek közül csak kettőnél volt kimutatható primer hasnyálmirigy-szigetsejtes elváltozás. 1979-ben Ghishan és munkatársai91 számoltak be elsőként a tartós vizes hasmenés és a plazma VIP-szintjének emelkedése, valamint a hasnyálmirigy szigetsejtek nem-B-sejtes hiperpláziája közötti összefüggésről. Páciensük egy 3 hónapos csecsemő volt, akinél 2 hetes korában kezdődő váladékos hasmenés jelentkezett. A 95%-os pancreatectomiát követően a plazma VIP-szintje normalizálódott. Brenner és munkatársai92 egy 15 éves lányt írtak le, akinek masszív vizes és fehérjeveszteséggel járó hasmenése volt, és akinél magas VIP-szintet szekretáló szigetsejt-tumort találtak. A tumor eltávolításához szubtotális pancreatectomiára volt szükség. A betegség 6 évvel később sem volt kiújulóban.
A VIP 28 aminosavból áll. Mivel a VIP aminosavsorrendje hasonló a szekretinéhez és a glükagonéhoz,93 a VIP-nek a szekretinhez hasonló endokrin funkciói vannak, mint például a hasnyálmirigy fokozott bikarbonátkiválasztása és a pentagasztrin és hisztamin által stimulált gyomorsavkiválasztás gátlása. A VIP-nek a glükagonhoz hasonló hatása van a kóros glükóztoleranciában is. Serkenti a ciklikus adenozin-monofoszfátot a bélhámsejtekben, ami a vékonybélbe történő fokozott víz- és elektrolitkiválasztást eredményez, ami meghaladja a vastagbél normális reabszorpciós kapacitását.94 A VIP általános élettani hatásai közé tartozik a szisztémás és a splanchnikus érrendszeri ágyak vazodilatációja, hörgőtágulás, immunszuppresszió, hormonális szekréció és fokozott gyomormotilitás. A VIP kulcsszerepet játszik az alvás, a cirkadián ritmus és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely neuroendokrin szabályozásában.95 A VIP lokalizációja az egész szervezetben elterjedt, normálisan megtalálható a vegetatív idegrendszer ganglionsejtjeiben, a mellékvese medulla, az agy, a húgyhólyag és túlnyomórészt a gyomor-bél traktusban.96 A VIP gén első klónozása97 és kromoszómális lokalizációja98 óta számos fontos előrelépés történt a VIP molekuláris biológiájának megértésében, beleértve a gén szabályozását az innerváció és a hormonális kontroll által, a splicing mechanizmusokat és az újonnan felfedezett szabályozási helyeket.
Klinikailag a VIPoma legfontosabb jellemzői a bőséges hasmenés, hypochlorhydria, hypokalaemia és metabolikus acidózis. További leírt jellemzők a spontán bőrpír, hipokalémiás veseelégtelenség, csökkent vagy hiányzó gyomorsavszekréció, diabetes mellitus, hipomagnezémia, hiperkalcémia és túlzott könnyezés.96
A VIPoma diagnózisa a klinikai kép alapján történik, amelyhez a VIP megnövekedett plazmakoncentrációja társul radioimmunoassay segítségével. A megerősítő laboratóriumi leletek közé tartozik a hipokalémiás acidózis, a prerenális azotémia és a csökkent gyomorsekréció. A 84-2. táblázat összefoglalja a VIPoma tüneteit és laboratóriumi leleteit. A katekolaminszinteket meg kell vizsgálni. A VIPoma diagnózisának megerősítése után meg kell határozni, hogy a daganat a hasnyálmirigyben vagy más helyen, például paraspinalis ganglioneuromában helyezkedik-e el. A komputertomográfia és a szomatosztatinreceptor-szcintigráfia javallott az értékelésben (84-2. ábra). Ha a hasnyálmirigy a feltételezett kiindulási szerv, a szelektív arteriográfia lokalizálhatja a daganatot. A transzhepatikus portálvénás mintavétel a VIP számára segíthet a tumor műtét előtti lokalizálásában.99 A sebészi feltárás gyakran szükséges diagnosztikai céllal. A diagnózis megerősítése a neuron-specifikus enoláz, a VIP immuncitokémiai kimutatásával történik a daganatban, valamint a szekréciós granulumok elektronmikroszkópos vizsgálatával.1,88
A műtét előtt fontos a dehidráció és az elektrolit-egyensúlyhiány korrigálása. A tünetek enyhítésére számos palliatív szert alkalmaztak már bizonyos sikerrel (84-3. táblázat), és időt adhatnak további diagnosztikai vizsgálatokra a tumor lokalizálása érdekében. A VIPomas leghatásosabb farmakológiai antagonistája a hosszú hatású szomatosztatin-analóg octreotid-acetát. Ezt a gyógyszert sikeresen adták VIPomás betegeknek a peptidszekréció és a vizes hasmenés elnyomására.41,87 Ennek a szomatosztatin-analógnak a hatásmechanizmusa az, hogy gátolja a VIP felszabadulását a tumorból és gátolja a bélszekréciót az enterocita szintjén. Az oktreotid-acetáttal kezelt betegeknél a VIP plazmakoncentrációja általában csökken, de csak a kezelt betegek 30%-ánál normalizálódik.100 Bár kezdetben minden oktreotid-acetáttal kezelt beteg a hasmenés javulásával és alacsonyabb VIP plazmaszintekkel reagált, néhány betegnél a hatás rövid ideig tartott. Más esetekben a hasmenés és a VIP-szintek tekintetében is rebound helyzetet figyeltek meg.100 Ilyen esetekben az oktreotid-acetát megnövelt dózisa kortikoszteroidokkal kombinálva hasznosnak bizonyult. Az indometacin hasznos lehet a VIPoma emelkedett prosztaglandin E2-szinttel társuló eseteiben.101 Más farmakológiai szerek, beleértve a klonidint, fenotiazint, lítium-karbonátot, propranololt és interferont, hasznosak lehetnek olyan kiválasztott betegeknél, akiknél más terápiák kudarcot vallottak.
A VIPoma leghatározottabb kezelése a műtét. Mivel a legtöbb gyermekkori VIPoma neurogén eredetű, általában a mellékvesékben vagy a retroperitoneális területen találhatók. A daganat eltávolítása kiegészítő kemoterápiával vagy anélkül javallott. A Ghishan és munkatársai által közölt VIPomás csecsemő91 95%-os pancreatectomiát követően szepszisben halt meg. A szövettani vizsgálat nem-B szigetsejt-hyperpláziát mutatott ki. A Brenner és munkatársai92 által leírt 15 éves VIPomás lánynál a hasnyálmirigy testének és farkának nagyméretű daganatát találták. A mikroszkópos vizsgálat szigetsejtekből álló daganatot mutatott ki. Mivel a daganatot 25 perisplenicus nyirokcsomóból 1-ben és egy kis hasnyálmirigy-vénában is megtalálták, a diagnózis szigetsejtes karcinóma volt. A 85%-os disztális pancreatectomiával teljes gyógyulást értek el ennél a betegnél. Mivel a primer hasnyálmirigy VIPomával kapcsolatos tapasztalatok rendkívül korlátozottak gyermekek esetében, a hasnyálmirigy e daganattípusával kapcsolatos információk a felnőtt irodalomból származnak. Ez a fajta szekréciós daganat általában a hasnyálmirigy disztális kétharmadában található. A betegek 80%-ánál izolált, egyedi tumorokról számoltak be. A VIPomák mintegy fele jóindulatú. A daganatok 25%-a szigetsejt-hyperpláziából áll.96 Biopsziával igazolt szigetsejt-hyperplázia esetén szubtotális (85%) pancreatectomiával teljes gyógyulás várható.1,96 Az elsődleges rosszindulatú daganat kimetszése még májmetasztázisok jelenléte esetén is javallott, hogy a tumor tömege csökkenjen a későbbi kemoterápia szempontjából. Az 5-fluorouracil, streptozotocin és interferon-α kombinációja a jelentések szerint több mint 65%-os válaszadási arányt mutat.82,83,102
.