Abstract
Aripiprazol a jelentések szerint jó klinikai biztonsági profilú antipszichotikum. A legújabb adatok azonban arra utalnak, hogy a tardív diszkinézia kockázata nagyobb lehet, mint azt eredetileg gondolták. Az aripiprazol által kiváltott tardív diszkinézia drámai lefolyású esetéről számolunk be egy olyan betegnél, akinek több kockázati tényezője is volt, beleértve az idősebb életkort és a hat hónapnál hosszabb ideig tartó antipszichotikum-expozíciót. Ez az eset és annak drámai alakulása, más, nemrégiben publikált esetekkel összefüggésben, az aripiprazolhoz társuló tardív diszkinézia valós kockázatának újragondolását sugallja, különösen időseknél.
1. Bevezetés
A második generációs antipszichotikumok (SGA-k) a klasszikus neuroleptikumoktól (i) a receptorok antagonizmusa és (ii) a D2-receptorok gyengébb kapcsolási képessége és gyorsabb disszociációja révén különböznek . Az aripiprazol sajátos farmakológiája ( receptorantagonizmus és részleges agonizmus beleértve és receptorokat) indokolhatja a “dopaminerg stabilizátorként” (dopamin agonista vagy antagonista hipodopaminerg vagy hiperdopaminerg állapotokban, illetve) ható harmadik generációs antipszichotikumként való besorolását . Farmakológiai jellemzőik miatt az SGA-k, és különösen az aripiprazol, a klasszikus neuroleptikumokhoz képest kisebb elméleti kockázattal járnak a tardív diszkinézia szempontjából. Számos publikációban még olyan klinikai eseteket is bemutattak, amelyekben az aripiprazolra való átállást követően javult a diszkinézia vagy a disztónia . Az aripiprazol forgalomba hozatala óta közzétett adatok azonban arra utalnak, hogy a tardív diszkinézia kockázata nagyobb lehet, mint azt eredetileg gondolták . Az alábbiakban egy aripiprazol által kiváltott tardív diszkinézia esetéről számolunk be, amely a kezelés megszakítása után 3 évvel drámaian alakult.
2. Az eset leírása
2011-ben a 74 éves, pszichiátriai anamnézis nélküli X úr magánpraxisában pszichiáterhez fordult depressziós epizóddal, abuliával, anhedóniával, apátiával és szomorúsággal járó depresszióval. Jelentős családi pszichiátriai anamnézis nem volt. A fizikai tünetek néhány hónappal korábban jelentek meg, mivel gyengeségre panaszkodott egy esszenciális trombocitózis (JAK2 mutáció pozitív) következtében kialakult krónikus vérszegénység miatt, amely hidroxikarbamid alatt élete végéig nagyon stabilan alakult. Az addigra felállított pszichiátriai diagnózis súlyos depressziós szindróma volt, amelyhez súlyos szorongás társult. A beteg 2011 őszén 10 mg/d eszcitalopram és 5 mg/d aripiprazol kombinációját kapta. Ez a felírás azonban nem tűnt megfelelőnek, mivel nem voltak delíriumos vagy melankolikus tünetek, és nem volt szükség azonnali antidepresszáns-potenciálra.
2012 közepén, kilenc hónappal a bevezetése után az aripiprazolt az új pszichiátere a fent felsorolt okok, a beteg életkora és korai, lingualis-facialis-buccalis diszkinéziával és koreikus mozgásokkal (alsó végtag) járó kóros mozgászavar miatt abbahagyta. A depressziós tünetegyüttes 20 mg/d eszcitalopram-monoterápiával részben javult, és az öngyilkossági gondolatok eltűnéséhez vezetett, de az abulia és az anhedónia megmaradt. Az MRI-adatok különösen a bazális ganglionok és az agytörzs elváltozását nem mutatták ki. 2013 márciusában az aripiprazol abbahagyása ellenére a kóros mozgások továbbra is fennmaradtak, ami a tetrabenazin 37,5 mg/d bevezetéséhez vezetett, amihez később klonazepam 0,6 mg/d és baclofen 10 mg/d társult. Ez a kombináció azonban korlátozott hatékonyságú volt. Ez a neurológiai konzultáció azonban megerősítette a diszkinézia iatrogén eredetét. A klozapinnal történő kezelést a beteg végül elutasította. 2014 februárjára rekeszizomgörccsel járó terheléses nehézlégzés jelentkezett, majd nyolc hónappal később laryngospasmus miatt állandó stridor alakult ki.
A további kezelésre nem került sor. A neurológiai állapot mellett a pszichiátriai állapot romlott a depressziós és szorongásos tünetek, valamint az öngyilkossági gondolatok súlyosbodásával. A tetrabenazint, a klonazepámot és a baclofent 2014 novemberében abbahagyták hatékonyságuk hiánya és a pszichiátriai tünetek súlyosbodása miatt. A szorongás és az öngyilkossági gondolatok egy kórházi kezelés során javultak, amikor az escitalopramot mianserin 30 mg/d-re cserélték. A 2014-es MRI-adatok továbbra sem mutattak organikus etiológiát ezeknek a tüneteknek.
A beteg neurológiai állapota egyre rosszabbodott, (i) orofaciális diszkinézia – amely a nyaki arcizmokat és a rekeszizmokat érintette – és (ii) hastáncos diszkinézia formájában. A neurológiai állapotromlás gyorsan vezetett a nehézlégzés súlyosbodásához (2014 novemberében a NYHA IV. stádiuma) restriktív légzési elégtelenséggel összefüggésben. 2015 elején a neurológiai és pulmonológiai klinikákon több kórházi felvétel történt a kóros mozgások és a légzési elégtelenség súlyosbodása miatt. E kórházi esetek során a laryngospasmus botulinum toxin injekciókkal javult, de a jótékony hatás nagyon gyorsan elmúlik. 2015 márciusában végül újra bevezették a 25 mg/d tetrabenazint (2015 júniusában 0,6 mg/d klonazepámmal) a diszkinézia kezelésére, kevés hatékonysággal. A beteg mentális állapota a mianserin hatására haláláig stabil maradt. X úr ekkoriban rossz hangulatú és szorongásos epizódokról számolt be, amelyek a nehézlégzés súlyosbodásával jártak együtt. A beteg 2015 júliusában halt meg szívinfarktusban a több napig tartó dyspnoe exacerbáció és a hőhullám közepette fellépő malignus hyperthermia után.
3. Megbeszélés
Aripiprazolról azt jelentették, hogy jó klinikai biztonsági profilú antipszichotikum. Azonban óvatosság ajánlott, és a mi betegünknél több tardív diszkinézia kockázati tényező volt, beleértve az előrehaladott életkort, a hangulatzavar diagnózisát és a hat hónapnál hosszabb ideig tartó antipszichotikum-expozíciót . Összességében az új adatok megkérdőjelezik azt a tényt, hogy a hagyományos neuroleptikumokhoz képest a tardív diszkinézia ritkábban fordul elő az APA mellett . Pontosabban, egy tanulmány az APA-hoz társuló tardív diszkinézia előfordulásának rangsorolását javasolja, amelyben az aripiprazol a középső helyet foglalja el: klozapin<quetiapin<aripiprazol<olanzapin=ziprasidon <risperidon .
Aripiprazol specifikus dopaminerg hatása miatt jobb motoros tűrési profillal jár . Az elméleti farmakológiai adatok leírták, hogy a D2-receptorok több mint 80%-ának blokkolása a pozitív pszichotikus tünetek csökkenéséhez, de a motoros mellékhatások fokozott kockázatához is vezetett. Ez magyarázhatja az aripiprazol alacsony dózisaihoz társuló kevesebb motoros mellékhatást. Mamo és munkatársai arról számoltak be, hogy 10 mg aripiprazol több mint 80%-os D2-striatális receptor-foglaltságot eredményezett (extrapiramidális mellékhatásokat csak a 90%-ot meghaladó foglaltságú résztvevőknél észleltek), míg újabb vizsgálatok azt mutatták, hogy (i) 5 mg aripiprazol 55%-os D2-striatális receptor-foglaltságot és (ii) 6 mg aripiprazol 74%-os striatális és 51%-os frontális D2-receptor-foglaltságot idézett elő . Ezenkívül fontos megjegyezni, hogy az aripiprazol terápiásan alacsony dózisai (azaz 2 és 5 mg) több extrastriatális, mint striatális foglaltsággal járnak . Az aripiprazol által kiváltott tardív diszkinézia az irodalomban állítólag ritka. Tudomásunk szerint csak Peña és munkatársai számoltak be tardív diszkinézia klinikai esetéről alacsony dózisok (5 mg/d) mellett. Esetük a mi esetünkhöz hasonlóan egy középkorú, 60 éves nő volt, akinél 4 hónapos aripiprazolkezelés után orális sztereotip és gyors dystonikus mozgások jelentkeztek. Ezek az adatok részben összhangban vannak a mi klinikai esetünkkel, mivel mindkét esetben közösek a kockázati tényezők, azaz az előrehaladott életkor és az aripiprazol krónikus alkalmazása. A preklinikai adatok szerint a klasszikus D2-receptorok foglaltságán kívül is vannak olyan lehetséges mechanizmusok, amelyek magyarázatot adhatnak az antipszichotikumok által kiváltott motoros zavarokra. Például a Homer-fehérje számos, a dopaminerg, glutamaterg és GABAerg rendszerekkel kapcsolatos neurotranszmitter szabályozásban játszik szerepet, és a striatumban az azonnali korai Homer1a gént túlreprezentáló transzgenikus egerek a motoros képességek romlását fejezték ki. A Homer1a ismert, hogy az antipszichotikumok differenciáltan indukálják, és a génexpresszió úgy tűnik, hogy (i) a patkány putamenjében az aripiprazol alacsony akut dózisai és a kéregben csak akut nagy dózisok, valamint (ii) a patkány kéregben és az oldalsó striatumban krónikus kezelés hatására indukálódik . Ez utóbbi feltétel összefüggésbe hozható a haloperidollal megfigyelt Homer1a striatális indukcióval . Így lehetséges, hogy az antipszichotikumok által indukált Homer-család génjeinek szabályozása szerepet játszott a striatális diszfunkcióban és viszont az aripiprazol krónikus adagolását követő diszkinéziában.
A mi esetünk és annak drámai alakulása, más, nemrégiben közzétett esetekkel együtt (lásd pl., ), arra ösztönöz, hogy újragondoljuk az aripiprazolhoz kapcsolódó tardív diszkinézia valós kockázatát. Végül, az aripiprazol alkalmazása a tardív diszkinézia javítására nem feltétlenül jelent különösen biztonságos ellátási stratégiát, tekintettel a molekula sajátos kockázataira és a hosszú távú prospektív vizsgálatok eddigi hiányára.
Kompetens érdekek
A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.