Aripiprazol alkalmazása a skizofrénia kezelésében: Konszenzusjelentés
Az atipikus antipszichotikus szerek előnyös előny/kockázat profilja a hagyományos szerekkel szemben tükröződik az ajánlásokban, hogy az atipikus szereket ne csak a skizofrénia első vonalbeli kezelésére használják általában, hanem olyan betegek esetében is, akiknél elfogadhatatlan mellékhatások jelentkeznek (főként EPS a hagyományos szerekkel), olyan visszaeső betegeknél, akiknél korábban nem kielégítő tünetkezelés történt, és olyan betegeknél, akiknél más szerekkel kapcsolatban biztonsági problémák merültek fel. 2004 júniusában engedélyezték az Aripiprazol alkalmazását az EU-ban. Az aripiprazol kedvező hatékonysági és mellékhatásprofilja miatt az aripiprazol jó helyen áll a skizofrénia első választandó gyógyszerei között, és különösen vonzó választás lehet az első pszichózisban szenvedő betegek vagy olyan betegek számára, akiknél más antipszichotikus gyógyszerek szedése során mellékhatásokkal kapcsolatos problémák merültek fel. Az aripiprazol kényelmes, napi egyszeri adagolási renddel rendelkezik, és étkezés közben vagy anélkül is bevehető. Az amerikai BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), az aripiprazol hatékonyságának ambuláns környezetben végzett 8 hetes klinikai vizsgálata során kapott gyógyszerpreferencia-értékelések azt mutatták, hogy a betegek 64%-a és a gondozók 55%-a az aripiprazolra a gyógyszerpreferencia-kérdőív legmagasabb, a korábbi gyógyszeres kezelésüknél sokkal jobb értékelését adta. A BETA vizsgálatban >1200 skizofréniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő ambuláns beteget váltottak át korábbi antipszichotikus gyógyszerükről aripiprazolra szuboptimális hatékonyság és/vagy a mellékhatások elviselhetetlensége miatt. A betegek egy másik csoportját (n = 302) az aripiprazoltól eltérő antipszichotikus gyógyszerre (olanzapin, riszperidon, kvetiapin vagy ziprasidon) állították át; ebben a csoportban a betegeknek csak 34%-a és a gondozók 19%-a gondolta úgy, hogy a korábbi gyógyszernél sokkal jobb gyógyszerre váltottak.
A jelen konszenzusjelentésben szereplő ajánlások az aripiprazollal kapcsolatban a skizofrénia kezelésének szakértői által valós gyakorlati körülmények között szerzett klinikai tapasztalatokon alapulnak. Ezen irányelvek fő célja, hogy egyszerű és világos indikációkat adjanak az aripiprazolnak a szkizofrénia kezelésében történő alkalmazására. Két különböző kezelési fázist vesznek figyelembe: az akut epizód kezelését és a hosszú távú fenntartó kezelést a visszaesés megelőzésére. Hangsúlyozni kell, hogy az aripiprazol optimális dózisa az egyes betegek jellemzőitől, a fennálló tünetektől és a kezelési körülményektől függ. Az olyan tényezőket, mint az életkor, a korábbi kezelés, a gyógyszerérzékenység, a családi anamnézis, a társbetegségek és az egyidejűleg alkalmazott kezelések, mind figyelembe kell venni. Az adagolás módosítása nem rutinszerűen javallott életkor, nem, faj, illetve vese- vagy májkárosodás alapján, de a szokásos aripiprazol adagot legalább a felére kell csökkenteni, ha potenciális citokróm P450 enzim (CYP) 3A4 gátlók, például ketokonazol, vagy potenciális CYP2D6 induktorok, például fluoxetin vagy paroxetin együttes alkalmazása esetén. Ha potenciális CYP3A4 induktort, például karbamazepint adnak az aripiprazol terápiához, az aripiprazol adagját meg kell emelni (karbamazepin konkrét esetben meg kell duplázni). Az aripiprazollal kezelt skizofrénia egyidejű tüneteinek és mellékhatásainak kezelését a 2. táblázat dokumentálja, és az alábbiakban tárgyalt valamennyi betegcsoportra vonatkozik. Ajánlásaink hasonlóak a közelmúltbeli brit konszenzusos irányelvek ajánlásaihoz, és tükrözik a BETA-vizsgálatból ismertetett gyakorlatot is.
Az aktív pszichózis hátrányosan befolyásolja a beteg funkcionális állapotát és életminőségét, és a hozzá kapcsolódó viselkedésmódok veszélyesek lehetnek az ön- és mások biztonságára. Az akut epizód kezelésének célja a pozitív pszichotikus tünetek és az agitáció gyors enyhítése, majd a stabilizáció és a beteg felkészítése a hosszú távú fenntartó terápiára. Az akut tünetekkel küzdő betegnél nagyon fontos az azonnali beavatkozás, mivel a gyógyszeres kezelés megkezdésének késedelme rosszabb hosszú távú kimenetelt eredményez. Egy másik fontos szempont ebben az összefüggésben az, hogy a skizofrénia kezelése egy egész életen át tartó folyamat. Minden skizofrénia-terápiát lehetőség szerint már a kezdetektől fogva úgy kell megtervezni, hogy figyelembe vegye a hosszú távú fenntartási fázist. Hangsúlyozzuk a terápiás szövetség kialakításának fontosságát azáltal, hogy a beteget és családját bevonjuk egy együttműködő kezelési kapcsolatba. Fontos, hogy ne legyenek hézagok a szolgáltatásnyújtásban, mivel a betegek az elbocsátás után veszélyeztetettek a visszaesésre, és támogatásra van szükségük a közösségi élethez való alkalmazkodás során.
A skizofrénia első epizódját átélő betegek valószínűleg érzékenyebbek a kezelés mellékhatásaira, ami később hatással lehet a terápia jövőbeli betartására és a hosszú távú prognózisra. A brit konszenzuscsoporttal egyetértésben úgy véljük, hogy az aripiprazol kedvező, könnyen kezelhető biztonságossági és tolerálhatósági profilja különösen előnyösnek bizonyulhat ezeknél a betegeknél.
Olaszországban az aripiprazol 5 mg, 10 mg és 15 mg-os adagolási erősségben kapható. A gyártó 10-15 mg/nap kezdő adagot és 15 mg/nap céldózist javasol. A klinikai vizsgálatokban az aripiprazol 10-30 mg/nap dózistartományban bizonyult hatékonynak, és bár az ajánlott 10-15 mg/nap céldózisnál magasabb dózisok nem feltétlenül mutattak nagyobb hatékonyságot az adagolással kapcsolatos vizsgálatokban, egyes betegeknek szükségük lehet a 15 mg/nap dózisról történő titrálásra.
Az agitáció kontrollja bármely akut epizód kezelésének kezdetén rendkívül fontos. Mivel az aripiprazol nem nyugtató hatású gyógyszer, és alacsony affinitással rendelkezik a hisztamin- és muszkarinreceptorokhoz, az aripiprazollal kezelt betegeket nyugtató gyógyszeres kezelésre lehet szükség a szorongás vagy az agitáció kontrollálása érdekében. Javasolt az aripiprazol-terápiához benzodiazepint vagy antihisztamin vagy antikolinerg tulajdonságú gyógyszert, például hidroxizin, niaprazin, difenhidramin vagy klórpromazin (kezelésre rezisztens betegek esetében, akiknél két neuroleptikum alkalmazása is indokolt lehet) adni. Javasoljuk továbbá, hogy a legtöbb akut epizódban szenvedő fekvőbeteg esetében fontolják meg a 30 mg/nap aripiprazol alkalmazását, amelynek szedáló hatása nagyobb lehet, mint az alacsonyabb dózisoké. Az aripiprazol-kezelés kórházi vagy járóbeteg-ellátásban is megkezdhető, a járóbetegeknél a maximális dózisig való lassabb fokozatosság ajánlott. Más antipszichotikus gyógyszerekhez hasonlóan az aripiprazol-kezelést megkezdő járóbetegeket a kezelés első 2-3 hetében rendszeresen ellenőrizni kell telefonhívásokkal vagy a gondozókkal való egyéb kapcsolattartással. A 3. táblázat felvázolja a javasolt aripiprazol adagolási és adagolási sémákat, amelyek tapasztalataink szerint hatásosnak bizonyultak a skizofrén betegek akut epizódjának kezelésében.
Kezelést nem igénylő és gyógyszermentes betegek. Mivel a kezelés-naiv beteg általában először éli át a pszichotikus epizódot, az akut epizód súlyosságának csökkentése érdekében elengedhetetlen az azonnali beavatkozás; azonban ugyanilyen fontos a szkizofrénia diagnózisának helyessége is. Általában a skizofrénia diagnózisának megerősítését követően, ha az aripiprazol a választott első vonalbeli kezelés, az első epizódban szenvedő betegeket 10-15 mg/nap kezdő adaggal kell kezelni, de gyógyszerérzékeny betegeknél az ajánlott kezdő adag lehet 5 mg/nap 1 vagy 2 hétig, majd ezt követően meg kell vizsgálni, hogy szükséges-e az adagot 10 vagy 15 mg/napra emelni. Mivel úgy tűnik, hogy az aripiprazolnak nincs jelentős szedatív hatása az ajánlott terápiás dózisokban, további szedációra lehet szükség, különösen izgatott betegeknél. A benzo-diazepineket (lorazepám) széles körben alkalmazták ebben az összefüggésben. Alternatívaként olyan gyógyszereket, mint a valproinsav és a gabapentin is alkalmaztak az agitáció ellenőrzésére. Agitált, agresszív, kezelésre nem hajlamos betegeknél lehetőleg kórházi körülmények között kell megkezdeni a kezelést, és a későbbi dózismódosítást a tünetek stabilizálódásával járóbeteg-ellátásban kell elvégezni.
A jelenleg gyógyszermentes, de korábban antipszichotikummal kezelt betegnél akut epizód fellépése esetén 15 mg/nap kezdő dózisra lehet szükség. Ha az agitáció kontrollja jelentős problémát jelent, a kórházi környezetben a 2. napon elérhető a 30 mg/nap maximális dózis, amelynek lehet némi szedatív hatása is. Ha az aripiprazol nagy dózisával tolerálhatósági problémák lépnek fel, javasoljuk az adag csökkentését (30 mg/napról 15 mg/napra vagy 15 mg/napról 10 mg/napra). Tapasztalataink szerint a 30 mg/nap aripiprazol általában jól tolerálható, és a 10-30 mg/nap tartományban nem észleltünk jelentős különbségeket a mellékhatások előfordulásában. Mint már említettük, a lorazepam jó eredménnyel alkalmazható az akut fázisban az agitáció szabályozására; alternatívaként olyan gyógyszerek is alkalmazhatók, mint a valproinsav vagy a gabapentin.
Alacsony/nem együttműködő betegek. Az alacsony/nem-kompliáns betegnél, aki a jelenleg felírt antipszichotikummal történő kezelés alatt visszaesik, fontos kideríteni, hogy mikor szakították meg a kezelést (mennyi ideig volt gyógyszermentes a beteg), és miért szakították meg a kezelést. Az alacsony/nem megfelelőség okai lehetnek a maradék vagy refrakter tünetek és a kezelés mellékhatásai. Ebben a betegcsoportban fontos tisztában lenni egy korábbi antipszichotikus szer használatával és annak a különböző neurotranszmitterrendszerekre gyakorolt lehetséges hatásaival. A megvonási tünetek nem ritkák, ha a korábban alkalmazott gyógyszerek erős antihisztamin vagy antikolinerg hatásúak voltak. Ezért szedatív gyógyszerek (benzodiazepinek) együttes alkalmazása javasolt a visszaesés idején.
Aripiprazol adagjai az alacsony/nem megfelelő betegeknél hasonlóak a gyógyszermentes, agitált akut betegeknél ajánlott adagokhoz. Ha az agitáció kontrollja problémát jelent, a kórházi környezetben a 2. napon a maximális 30 mg/nap dózis érhető el. Biztonsági okokból ambuláns környezetben az akut izgatott, alacsony/nem-kompliáns beteg számára előnyös lehet a 15 mg/nap kezdeti aripiprazol adag, amelyet a kezelésre adott klinikai válasznak megfelelően fokozatosabban lehet 30 mg/napra emelni.
A nem izgatott betegeknél 10 mg/nap kezdeti adag ajánlott, 2 hét múlva értékeléssel, hogy szükség esetén az adagot 15 mg/napra emeljék. Ha a terápiás válasz nem kielégítő, az adag 30 mg/napra emelhető. Ha tolerálhatósági problémák lépnek fel, ajánlott az adagot 10 mg/napra csökkenteni.
A skizofrén betegnél a visszaesés elkerülése érdekében fontos az antipszichotikus kezelés folytatása a beteg akut epizód utáni stabilizációját követően. Azonban még a viszonylag stabil, más antipszichotikummal (jellemzően második generációs antipszichotikummal) fenntartó terápiában részesülő betegeknek is szükségük lehet arra, hogy a kezelésük hatékonyságának hiánya vagy velejáró mellékhatásai miatt aripiprazolra váltsanak. Ezek közé tartozhat az EPS, a súlygyarapodás, a hiperglikémia, a hiperlipidémia, a kardiovaszkuláris állapotok és a szérum prolaktinszint emelkedése. További okok lehetnek az alacsony compliance, a kezelésre adott nem teljes válasz vagy a nem kielégítő életminőség. Az aripiprazol néhány fő erőssége a pozitív és negatív tünetekre vonatkozó hatékonysága, kognitív előnyei és kedvező tolerálhatósági profilja az EPS, a testsúly, a lipidprofilok és a prolaktinszintek tekintetében. A biztonságosság szempontjából az aripiprazol kedvező metabolikus profilja fontos tényezőnek tekinthető a hosszú távú kezelés során. Ezenkívül a klinikailag hatékony (10 mg/nap és 15 mg/nap) dózisok mellett a szedatív hatás hiánya segíthet motiválni a betegeket az aripiprazol fenntartó kezelés folytatására. A fenntartó terápia mérlegelésekor azt is fontos szem előtt tartani, hogy amint a fő tünetek – pozitív és negatív – ellenőrzés alatt állnak, a beteg nagymértékben profitál a farmakoterápia és a pszichoszociális kezelés kombinációjából. Ennek a stratégiának segítenie kell a betegeket abban, hogy a lehető legjobban kihasználhassák az aripiprazol széles spektrumú hatása által elősegített jobb szociális működés lehetőségét.
Váltási stratégia. A visszaesés bármely antipszichotikus szerrel végzett terápia során előfordulhat a gyógyszeres kezelés hatékonyságának hiánya vagy a betegség progressziója miatt. Ha a visszaesés a terápia helytelen alkalmazásának következménye, a korábbi antipszichotikus kezelést ki kell igazítani és újra kell értékelni a gyógyszer váltás előtt. Hasonlóképpen, a kezelés megváltoztatása előtt meg kell érteni a terápia be nem tartásának okait. Miután megerősítést nyert, hogy a kezelés betartása elfogadható volt, és hogy a korábbi kezelést helyesen alkalmazták, javasolható a váltás egy másik antipszichotikumra.
A jelenleg gyógyszerrel kezelt betegnél a kezelési séma megváltoztatásakor fontos olyan stratégiát alkalmazni, amely elkerüli a más receptorprofilú antipszichotikumra való váltásból eredő esetleges rebound-reakciókat.
A 4. táblázat vázolja az általunk ajánlott stratégiát az aripiprazolra való áttérésnél egy másik antipszichotikus szerről. Bár több potenciálisan biztonságos átállási stratégia is létezik, azt javasoljuk, hogy lehetőség szerint óvatos, fokozatos megközelítést alkalmazzunk, amely az eredeti gyógyszer adagolásának csökkentését foglalja magában. Biztonsági okokból azt is javasoljuk, hogy a más szerrel végzett megfelelő fenntartó terápia során visszaesést tapasztaló agitált ambuláns betegeknek alacsonyabb aripiprazol kezdő adagot adjunk, mint a kórházi betegeknek (10 mg/nap, szemben a 15 mg/nap adaggal). A nem agitált, akut epizódot átélő kórházi és ambuláns betegek számára előnyös lehet az agitált járóbetegeknél leírt váltási stratégia. Az aripiprazol jelentősen csökkent hisztamin- és kolinerg affinitással rendelkezik, mint a legtöbb más antipszichotikum, és ha a váltás túl gyorsan történik, elvonási tünetek jelentkezhetnek, különösen, ha az előző antipszichotikumnak szedáló antihisztamin vagy antikolinerg hatása volt. Az ilyen mellékhatások antikolinerg vagy antihisztamin hatású gyógyszerek adásával kontrollálhatók, de az erős antikolinerg és/vagy antihisztamin hatású szerekről való átállást lassan kell elvégezni, 4-6 hétig a korábbi gyógyszer és az aripiprazol átfedését beépítve, hogy elkerülhető legyen az elvonási szindróma kiváltása, amely a pszichózis vagy az agitáció, az akathisia, a szorongás vagy az álmatlanság újbóli megjelenését utánozhatja.
Az aripiprazolra való fokozatos átállás másik oka, hogy elképzelhető, hogy a részleges dopaminreceptor-agonizmusa miatt az aripiprazol túlzott dopamin-agonista aktivitást fejthet ki, ha az első antipszichotikumot túl gyorsan vonják vissza, és a dopaminreceptorok felszabályozott környezetét hagyják.
Az aripiprazol hosszú felezési ideje miatt ráadásul akár 7-10 napos kezelésre is szükség lehet ahhoz, hogy megfelelő antidopaminerg aktivitást érjen el, amely kellőképpen kompenzálja a dopaminblokád gyors csökkenését az első szer hirtelen visszavonásakor. Az agitáció bármely antipszichotikus kezelés során tévesen értelmezhető annak jeleként, hogy a gyógyszer nem hatékony. Fontos tudatában lenni annak, hogy az antipszichotikus gyógyszerek általában 1-2 hét után érik el a steady-state állapotot, és ezért tanácsos figyelni és ellenőrizni minden olyan tünetet, amely a skizofrénia súlyosbodását tükrözheti ebben az időszakban. Az aripiprazolra való átállással kapcsolatos konzervatív megközelítést preferáljuk, ami összhangban van a szakirodalomban található ajánlásokkal, amelyek az antipszichotikus szerek átállási stratégiái tekintetében általában a konzervatív megközelítést részesítik előnyben.
Az aripiprazolra való átállási stratégia a fent leírtaktól eltérő megközelítést alkalmaz, amikor a beteget klozapinról állítják át. Mivel a klozapin csak olyan betegekre korlátozódik, akik rezisztensek más kezelésekre, a más antipszichotikus szerre való váltás csak azokban az esetekben javasolt, amikor a klozapinnal kapcsolatos súlyos mellékhatások jelentkeznek. A klozapinról aripiprazolra történő váltást nagyon lassan kell végrehajtani. Egyes esetekben a váltás hónapokig is eltarthat. Az ezzel a helyzettel kapcsolatos klinikai tapasztalatok némileg korlátozottak, és azt tapasztaltuk, hogy a klozapint nehéz teljesen elhagyni. Az adag azonban fokozatosan, a fenntartó adag 50%-ára csökkenthető sok probléma nélkül, és egy lehetséges stratégia a klozapin mellékhatásainak csökkentésére az antipszichotikus hatékonyság fenntartása mellett az aripiprazol hozzáadása az alacsony dózisú klozapin fenntartó kezeléshez (a szokásos fenntartó adag 50%-a).
A klinikai vizsgálatokból származó eredményekkel összhangban az aripiprazollal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a mi gyakorlatunkban a fejfájás, hányinger, álmatlanság és akathisia. Az aripiprazolra való átállás során esetenként hasmenést figyeltek meg betegeinknél. A 30 mg/nap dózis több szedációt eredményezhet, mint az alacsonyabb dózisok, de még mindig jól tolerálható. A mellékhatások kezelése fontos a kezelési séma betartásának fenntartása érdekében.
A fejfájás és a hányinger gyakran átmeneti, és általában a kezelés néhány napja után megszűnik. Az émelygés, ha jelen van, főként a kezelés első napjaiban szokott jelentkezni, és az aripiprazol adagjának csökkentésével vagy a gyógyszer étellel történő adagolásával kontrollálható. Ha ezekkel a módszerekkel nem oldódik meg, antiemetikumra lehet szükség.
Az álmatlanság általában az aripiprazol reggeli adagolására való áttéréssel vagy szedatív terápia, például benzo-diazepin vagy antihisztaminikum hozzáadásával szabályozható. Néhány betegünk jó enyhülésről számolt be, ha a napi egyszeri adagot két félnapos, reggel és este bevett adagra osztjuk.
A kezelés megkezdésekor néhány betegnél megjelenik az akazisia, amely általában átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú, és benzodiazepinekkel, β-adrenoceptor-antagonistákkal vagy egyes esetekben gabapentinnel kontrollálható. A benzodiazepinek előnye, hogy az akut epizódban szenvedő betegeknél a szorongást, nyugtalanságot, álmatlanságot, feszültséget és enyhe hányingert is kontrollálhatják. Az akathisia néha szükségessé teheti az aripiprazol adagjának csökkentését, de tapasztalataink szerint fordítva, amikor az akathisia szorosan hasonlít az agitációra, előfordulhat, hogy az adag növelésével javulás érhető el.
.