Az aripiprazol, egy kinolinon-származék, egy atipikus antipszichotikus gyógyszer, amely a felnőtt skizofrén betegek kezelésére javallt. Az aripiprazol 10 vagy 15 mg naponta egyszer hatékony és jól tolerálható skizofréniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő betegeknél. Bár az aripiprazolt eddig csak a kezelésre reagáló betegeknél hasonlították össze közvetlenül a haloperidollal és az olanzapinnal, a jelenlegi adatok általában arra utalnak, hogy az aripiprazol előnyös profillal rendelkezik a testtömeg-gyarapodás alacsony lehetősége szempontjából. Az adagolás titrálása nem szükséges, és a gyógyszer a kezelés első néhány hetében hatékony. Az atipikus antipszichotikumokkal való fej-fej melletti összehasonlító vizsgálatokra, valamint hosszú távú (> vagy =1 év) vizsgálatokra van szükség az aripiprazol más antipszichotikumokkal szembeni helyzetének teljes körű meghatározásához. Az aripiprazol értékes új terápiás lehetőség a skizofréniában szenvedő betegek kezelésében. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK: Az aripiprazol egy kinolinon-származék, amely nagy affinitással rendelkezik a dopamin D2 és D3 receptorokhoz, valamint a szerotonin 5-HT1A, 5-HT2A és 5-HT2B receptorokhoz. Az aripiprazol hatásmechanizmusa még nem ismert, de bizonyítékok utalnak arra, hogy a skizofrénia pozitív és negatív tüneteinek kezelésében mutatott hatékonysága és az extrapiramidális tünetek (EPS) kialakulására való alacsonyabb hajlam az aripiprazol dopamin D2-receptorokon kifejtett részleges agonista aktivitásának tulajdonítható. A szerotonin 5-HT1A receptorokon in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az aripiprazol részleges agonistaként hat, míg a szerotonin 5-HT2A receptorokon az aripiprazol antagonista. A fő aktív metabolit, a dehidro-aripiprazol affinitással rendelkezik a dopamin D2 receptorokhoz, és így az alapvegyülethez hasonló farmakológiai aktivitással rendelkezik. Az aripiprazol orális beadást követően gyorsan felszívódik. A 10 vagy 15 mg aripiprazol többszörös dózisú beadását követően a plazma csúcskoncentrációjáig eltelt átlagos idő 3 óra, és a gyógyszer abszolút orális biohasznosulása 87%. A stabil plazmaállapotú gyógyszerkoncentráció 14 nap alatt érhető el; úgy tűnik azonban, hogy a gyógyszer ezen időszak alatt felhalmozódik, mivel az aripiprazol 10 vagy 15 mg/nap átlagos plazma csúcskoncentrációja és a plazma koncentráció-idő görbe alatti átlagos terület értékei 4-szer nagyobbak a 14. napon, mint az 1. napon. Ez a felhalmozódás várható, mivel az aripiprazol egyszeri adagjának átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 75 óra. Az aripiprazolnak kiterjedt extravaszkuláris eloszlása van, és az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol (az aripiprazol fő aktív metabolitja) több mint 99%-a a plazmafehérjékhez kötődik. A gyógyszer eliminációja elsősorban hepatikus; a citokróm P450 (CYP) 3A4 és CYP2D6 enzimrendszerek alakítják át az aripiprazolt dehidro-aripipiprazollá, az utóbbi enzimrendszer genetikai polimorfizmusnak van kitéve. Így az aripiprazol adagjának módosítása szükséges, ha CYP3A4 és CYP2D6 gátlókkal (mivel az aripiprazol koncentrációja megnő) és CYP3A4 induktorokkal (mivel az aripiprazol koncentrációja csökken) együttesen adják. TERÁPIÁS HATÁS: Az aripiprazol hatékonyságát skizofréniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő betegeknél bizonyították. Általánosságban elmondható, hogy három jól kontrollált, rövid távú vizsgálatban az aripiprazol javasolt (10 vagy 15 mg/nap) vagy az ajánlottnál nagyobb (20 vagy 30 mg/nap) dózisú (20 vagy 30 mg/nap) adagját kapó, krónikus skizofrénia vagy skizoaffektív zavar akut visszaesésében szenvedő betegeknél a kiindulási értékhez képest jelentős csökkenést figyeltek meg a Pozitív és Negatív Szindróma Skála teljes, pozitív és negatív tüneti pontszámának és a Klinikai Globális Impresszió betegség súlyossági pontszámának átlagában a placebót kapókhoz képest. Az ajánlottnál nagyobb adagoknál nem észleltek további terápiás előnyt. A gyógyszer már a kezelés első vagy második hetében hatásos. Az aripiprazol hatékonysága akár 52 hétig is fennmaradt. A gyógyszer egy 26 hetes, randomizált vizsgálatban szignifikánsan hatékonyabb volt a visszaesés megelőzésében stabil krónikus szkizofréniában szenvedő betegeknél, mint a placebo. A skizofrénia akut visszaesésében szenvedő betegeken végzett 52 hetes vizsgálatban az aripiprazollal kezelt betegek körében a vizsgálat végén a választ fenntartók aránya 77% volt, szemben a haloperidolt kapók 73%-ával. Az aripiprazol javíthatja a kognitív funkciókat. Egy nem vak, 26 hetes vizsgálatban a krónikus skizofréniában szenvedő betegeknél, akik 30 mg/nap aripiprazolt kaptak, a vizsgált neurokognitív paraméterekben hasonló (általános kognitív funkció) vagy jobb (verbális tanulás) változásokat tapasztaltak a kiindulási értékhez képest, mint a 10-15 mg/nap olanzapint kapóknál.
Tolerálhatóság: Az aripiprazol 10-30 mg/nap általában jól tolerálható volt. Az aripiprazol tolerálhatósági profilja nagyjából hasonló volt a placebónál megfigyelthez a skizofrénia vagy skizoaffektív zavar akut relapszusában szenvedő betegeken végzett rövid távú vizsgálatok metaanalízisében és a krónikus stabil skizofréniában szenvedő betegeken végzett 26 hetes vizsgálatban. A leggyakoribb kezeléssel járó mellékhatások közé tartozott az álmatlanság és a szorongás, továbbá a fejfájás és a nyugtalanság (a rövid távú vizsgálatokban) vagy az akathisia és a pszichózis (egy 52 hetes vizsgálatban). Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszer az EPS és az EPS-hez kapcsolódó nemkívánatos események placebo-szintű előfordulási gyakoriságával járt együtt. Egy 52 hetes vizsgálatban az aripiprazolban részesülőknél szignifikánsan kevesebb EPS-hez kapcsolódó nemkívánatos esemény fordult elő, mint a haloperidolban részesülőknél. Az EPS súlyosságában bekövetkezett változások minimálisak voltak, és általában nem különböztek a placebónál megfigyeltektől. Ezenkívül egy hosszú távú vizsgálatban az aripiprazol-csoportban kevésbé volt súlyos EPS, mint a haloperidol-csoportban. A kezeléssel járó tardív diszkinéziáról az aripiprazolban részesülő betegek mindössze 0,2%-ánál számoltak be (rövid távú vizsgálatok), ami hasonló előfordulási gyakoriságot jelent, mint a placebót kapóknál (0,2%). Az aripiprazol kis valószínűséggel okoz klinikailag jelentős testsúlygyarapodást, hiperprolaktinaemiát vagy korrigált QT-intervallum-meghosszabbodást skizofréniában vagy skizoaffektív zavarban szenvedő betegeknél. Ezenkívül egy 26 hetes, placebo-kontrollált vizsgálatban nem volt klinikailag releváns különbség a cukorbetegség és a diszlipidémia mérőszámainak átlagos változásában a kiindulási értékhez képest az aripiprazol- vagy a placebocsoportok között.