Az öregedés mitokondriális elmélete, az öregedés szabadgyök-elméletének egyik változata, azt javasolja, hogy a mitokondriumok és a mitokondriális DNS (mtDNS) károsodásának felhalmozódása vezet az emberek és állatok öregedéséhez. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy a mitokondriumok működése csökken, az mtDNS mutációja pedig életkorfüggő módon növekszik a szöveti sejtekben. A légzési enzimek életkorral összefüggő károsodása nemcsak az ATP-szintézist csökkenti, hanem a légzési láncban megnövekedett elektronszivárgás révén a reaktív oxigénfajok (ROS) termelését is fokozza. A humán mtDNS, amelyet a hisztonok nem védenek, ugyanakkor a mitokondriumok mátrixában nagy mennyiségű ROS-nak és szabad gyököknek van kitéve, hajlamos az oxidatív károsodásra és mutációra a szöveti sejtekben. Az elmúlt évtizedben több mint száz mtDNS-mutációt találtak mitokondriális betegségben szenvedő betegeknél, és ezek közül néhány az öregedő emberi szövetekben is előfordul. Ezeknek a mutáns mtDNS-eknek az előfordulása és gyakorisága az életkor előrehaladtával nő, különösen a nagy energiaigényű szövetekben. Másrészt a legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az öregedés során az emberi sejtek oxidatív stresszel való megbirkózási képessége sérül. A génexpresszió összehasonlító elemzése microarray technológiával kimutatta, hogy számos, az oxidatív stresszre adott válasszal kapcsolatos gén megváltozik az öregedő állatokban. Felfedeztük, hogy a korai növekedési válasz protein-1, a növekedési leállás és a DNS-károsodás indukálható fehérjék, valamint a glutation S-transzferáz gének transzkripciója megnövekszik az oxidatív stressz hatására a humán bőr fibroblasztokban. Ezenkívül a Cu,Zn-SOD, a kataláz és a glutation-peroxidáz aktivitása csökken az életkorral, míg a Mn-SOD aktivitása 65 éves korig nő, majd ezt követően enyhén csökken a bőr fibroblasztokban. Az antioxidáns enzimek működésének ilyen kiegyensúlyozatlansága a sejtben káros ROS-ok túlzott termelődését eredményezheti. Ezt az elképzelést támasztja alá az a megfigyelés, hogy a H2O2 intracelluláris szintje és a DNS és a lipidek oxidatív károsodása jelentősen megnő a fibroblaszt donor korával. Továbbá, az öregedő szövetekben csökken a redukált glutation mitokondriális poolja és fokozódik a DNS-károsodás. Összességében ezek a megfigyelések és korábbi eredményeink, miszerint az mtDNS mutációk és az oxidatív károsodások megnövekednek az öregedő emberi szövetekben, arra utalnak, hogy az öregedés mitokondriális elmélete kiforrott.