Betegek
A vizsgálati intervallum alatt összesen 110 beteget azonosítottak, akiknél a csontvelőben izolált del(7q) volt; közülük 43 beteget korábban citotoxikus terápiával kezeltek korábbi rosszindulatú daganatok miatt. Négy beteget további négyet kizártak a nem egyértelmű diagnózis és a rövid követési időszak miatt. A vizsgálatban 39 beteg vett részt, 20 férfi és 19 nő, átlagéletkoruk 62 év (tartomány: 35-81 év). Az elsődleges rosszindulatú daganatok, amelyek miatt a betegeket kezelték, szolid tumorok (n=9), limfoid neoplazmák (n=29), akut myeloid leukémia (remisszióban, n=3) voltak, három betegnél (2., 9. és 12. eset) pedig két rosszindulatú daganat volt (1. táblázat). A korábbi terápiák között szerepelt a kemoterápia önmagában (n=25), a sugárkezelés önmagában (n=1) és a kemoterápia plusz sugárkezelés (n=13). Tíz beteg a citotoxikus terápiákat követően őssejt-transzplantációban is részesült (1. táblázat) (a részletes terápiás információk a Kiegészítő anyagban találhatók).
Csontvelő és perifériás vér leletei
A del(7q) kimutatásakor a csontvelő hat betegnél volt érintett az elsődleges malignitásban; három betegnél (12., 20. és 39. eset) a csontvelőt jelentős mértékben (40-90%) érintette krónikus limfocitás leukémia, plazmasejtes myeloma vagy T-sejtes prolimfocitás leukémia, a másik három betegnél (2., 7. és 10. eset) pedig minimális mértékben (5-10%) érintette a csontvelőt alacsony fokú B-sejtes limfóma, pajzsmirigyrák vagy follikuláris limfóma (1. táblázat).
A morfológiai értékelést a citogenetikai leletek ismerete nélkül végeztük. Tizenkét betegnél (1-12. eset az 1. táblázatban) fokozott csontvelő-blasztok és/vagy kifejezett dyspoiesis mutatkozott, amelyek megfeleltek a terápiával összefüggő myeloid neoplazmák WHO-kritériumainak, beleértve a terápiával összefüggő myelodysplasticus szindrómákat (n=10, 4 betegnél 7-12%-os blastok), a terápiával összefüggő akut myeloid leukémiát (n=1, 9. esetnél 30%-os blastok) és a terápiával összefüggő krónikus myelomonocytás leukémiát (n=1, 5. esetnél 10%-os blastok). A fennmaradó 27 beteg közül a del(7q) azonosításakor a diagnosztikus csontvelőmintában nem volt megnövekedett a blasztok száma, és a terápiával összefüggő myeloid neoplazma kritériumai sem teljesültek. Ebbe a csoportba 10 beteg (13-15., 19-25. eset) tartozott enyhe diszpláziával, 16 beteg (16-18., 26-38. eset), akiknél nem volt diszplázia, és 1 beteg, akinél a morfológiai értékelés nehéz volt a limfóma jelentős érintettsége miatt (39. eset) (1. ábra).
A del(7q) kimutatásának időpontjában mind a 12 betegnél, akiknél a WHO által meghatározott terápiával összefüggő myeloid neoplazma volt, a t-MN diagnózisnak megfelelő kóros teljes vérképet mutattak. Az enyhe dyspoiesisben szenvedő 10 beteg közül 7 (15., 19-24. beteg) változó mértékű citopéniát mutatott, 3 (13., 14., 25. beteg) pedig normális teljesvérsejtszámmal rendelkezett. A 16 beteg közül, akiknél nem mutatkozott dysplasia, 6 (16-18, 26-28 esetek) enyhe citopéniát mutatott, a többi 10 betegnél (29-38 esetek) pedig normális volt a teljes vérkép (1. ábra). A 39. betegnél kifejezett leukocitózis mutatkozott aktív T-PLL mellett.
Hagyományos citogenetikai és FISH analízis
A citotoxikus terápia megkezdése előtt 19 betegnél állt rendelkezésre citogenetikai alapinformáció, 9 betegnél normális diploid kariotípus volt, 10 betegnél pedig különböző kromoszóma-rendellenességeket találtak, amelyek az adott primer betegségükhöz kapcsolódtak, beleértve az inv(16)(p13.1;q22) (23. és 28. eset), t(9;22)(q34;q11.2) (34. eset), t(1;19)(q23;p13.3) (31. eset), t(11;14)(q13;q32) (11. és 24. eset), +12 (17. eset), t(14;18)(q32;q21.3) (22. eset) és komplex kariotípus a 18. és 32. esetben. A citotoxikus terápiák megkezdése előtt egyik betegnél sem volt del(7q). A citotoxikus terápia megkezdése és a del(7q) kimutatása közötti medián intervallum 48 hónap volt (tartomány: 4-190 hónap) (1. táblázat).
A del(7q)-t tartalmazó metafázisok medián százalékos aránya 20% volt (tartomány: 10-100%). A del(7q) 15 betegnél nagy klónként (≥40% metafázisok), 24 betegnél pedig kis klónként (<40% metafázisok) jelentkezett. Mind a 15 nagy klónnal rendelkező betegnél (1-14. eset, 16) terápiával összefüggő myeloid neoplazmát diagnosztizáltak vagy a del(7q) kimutatásakor (n=12), vagy a csontvelő utóvizsgálatakor (n=3). A 24 beteg közül, akiknél kis del(7q) klónt azonosítottak, végül csak 3 betegnél (15., 17., 18. eset) diagnosztizáltak terápiával összefüggő myeloid neoplazmát a követési időszak alatt.
A 7q deléciók között voltak terminális (n=11) és interstitiális deléciók (n=28). A terminális deléciókkal rendelkező betegeknél a töréspontok a 7q22 (n=9), 7q11.2 (n=1) és 7q32 (n=1) helyen voltak. Az intersticiális deléciók esetében a gyakori töréspontok a 7q22-es centromerikus helyen vagy a 7q32-es, 7q34-es és 7q36-os telomerikus helyen voltak. A 7q három közös deléciós régiója, az 1. közös deléciós régió (7q22), a 2. közös deléciós régió (7q34) és a 3. közös deléciós régió (7q35-36) közül 18 betegnél mindhárom közös deléciós régiót törölték, 15 betegnél nem volt érintett a 3. közös deléciós régió, 5 betegnél (13-15, 23, 27 eset) nem volt érintett a 2. és 3. közös deléciós régió; és 1 betegnél (39. eset) nem volt érintett az 1. közös deléciós régió (1. táblázat).
A D7S522/CEP7 szondákkal végzett FISH-analízist 21 betegnél végezték el. Egy beteg (15. eset) negatív eredményt mutatott (mivel a deléció nem érintette a D7S522 lókuszt), 20 betegnél pedig az interfázisok 5-97%-át érintő D7S522 (7q31) deléciót (1. táblázat). Összességében az interfázis FISH-vel deléciót mutató D7S522 (7q31) interfázisok aránya valamivel alacsonyabb volt, de arányosan korrelált a hagyományos kariotipizálással kimutatott del(7q)-t tartalmazó metafázisok arányával (r=0,946).
Két esetben kombinált morfológiai-FISH analízist végeztek. A 9. eset (primer CLL/SLL és MCL, majd terápiával összefüggő akut myeloid leukémia) del(7q-t mutatott ki a myeloblastokban, eritroblasztokban és érő granulocitákban, de a limfocitákban nem (2a. és b. ábra). A 29. eset (negatív csontvelő) a vérképző sejtek 26%-ában (eritroblasztokban és érő myeloid sejtekben) mutatott del(7q-t, de a limfocitákban nem (2c. és d. ábra).
Követés és kimenetel
A del(7q) kimutatását követő medián követés 21 hónap volt (tartomány 1-135 hónap). Huszonhét betegnél legalább egy követéses kariotípust (medián 2, tartomány 1-10) végeztek a del(7q) kezdeti azonosítása után. A del(7q) 15 betegnél tartósan kimutatható volt (köztük 13 betegnél, akiknél végül terápiával összefüggő myeloid neoplazmát diagnosztizáltak), és 12 betegnél nem volt kimutatható (11 betegnél nem diagnosztizáltak terápiával összefüggő myeloid neoplazmát). Két betegnél (15. és 17. eset) 8, illetve 22 hónap után további kromoszóma-rendellenességekkel járó klónfejlődést mutattak ki, és két betegnél (18. és 36. eset) a del(7q) eltűnése után új, nem rokon klónok jelentek meg, különösen a 18. esetben 45,XY,der(6;7)(p10;q10)/46,XY,add(11)(p15)/46,XY, a 36. esetben pedig 46,XY,del(11)(q22q23)/46,XY.
A 19. betegnél a követés során tartósan fennálló vérszegénység és súlyosbodó trombocitopénia jelentkezett, a myelodysplasticus szindróma diagnózisa erősen gyanús volt, bár nem végeztek követéses csontvelőbiopsziát, és a del(7q) eredeti kimutatása után 4 hónappal meghalt. Két betegnél (20., 21. eset) tartós citopéniát és enyhe diszpláziát észleltek; az alacsony fokú myelodysplasticus szindrómát nem lehetett kizárni, bár a del(7q) eltűnt a 10 hónapos, illetve a 4 hónapos követéses citogenetikai elemzések során. Két beteg (22. és 23. eset) a del(7q) kimutatása után 1, illetve 4 hónappal allogén őssejt-transzplantációban részesült (az elsődleges malignitás miatt), és végleges diagnózisra nem került sor. Tizenhat betegnél (24-39. esetek), akik mindannyian kis del(7q-klónnal rendelkeztek, a követési időszak végére nem mutatkozott a terápiával összefüggő myeloid neoplazma (nem volt citopénia, diszplázia vagy megnövekedett blastok) (1. ábra). A terápiával összefüggő myeloid neoplazma diagnózisa nélküli betegek esetében a medián követési idő 38 hónap volt (tartomány 1-117 hónap).
A del(7q) kimutatásával egy időben terápiával összefüggő myeloid neoplazmát diagnosztizáló 12 beteg mellett további 6 betegnél diagnosztizáltak később terápiával összefüggő myeloid neoplazmát (öt terápiával összefüggő myelodysplasticus szindróma, 13-17. eset; egy terápiával összefüggő krónikus myelomonocytás leukémia, 18. eset) a követéses csontvelőelemzések során, 7 hónapos mediánintervallummal (tartomány: 3-48 hónap). Morfológiailag a del(7q) első kimutatásakor e betegek közül három beteg (13-15. eset) csontvelőjében enyhe diszpláziás jellegzetességeket mutattak, három betegnél pedig nem volt dyspoiesis (16-18. eset). Amikor a betegeknél nyílt diszplázia és súlyosbodó citopénia alakult ki, ami a terápiával összefüggő myeloid neoplazmák diagnózisához vezetett, három beteg (13., 14. és 16. eset) tartósan izolált del(7q)-t mutatott, két beteg (15. és 17. eset) klonális fejlődést mutatott, egy beteg (18. eset) pedig új, nem kapcsolódó abnormális klónokat (a fentiekben felsoroltak).
A terápiával összefüggő myeloid neoplazmák végső diagnózisával rendelkező 18 beteg közül 7 betegnél a terápiával összefüggő myelodysplasticus szindróma (1-3., 6., 11., 14. és 16. eset) 10 hónapos medián után (tartomány: 5-16 hónap) akut myeloid leukémiává fejlődött. Kilenc beteget (1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 16. és 18. eset) hipometiláló szerekkel kezeltek; öt beteget akut myeloid leukémia miatt kemoterápiával kezeltek (1., 2., 3., 14. és 16. eset); és hat beteg (1., 3., 9., 11., 14. és 18. eset) allogén őssejt-transzplantáción is átesett. Hét beteg (6., 7., 10., 12., 13., 15. és 17. eset) csak szupportív terápiában részesült (lásd a kiegészítő anyagot). Az utolsó utánkövetés időpontjában 17/18 terápiával összefüggő myeloid neoplazmás beteg halt meg, a terápiával összefüggő myeloid neoplazma diagnosztizálását követő 12 hónapos medián túlélési idővel, és csak egy beteg (18. eset), aki hipometiláló szeres terápiában, majd őssejt-transzplantációban részesült, élt teljes remisszióban.
A 21 beteg esetében, akiknél nem diagnosztizáltak terápiával összefüggő myeloid neoplazmát, 4 beteg (22., 23., 37. és 38. eset) kapott allogén őssejt-transzplantációt az elsődleges daganat miatt, a többi 17 beteg pedig a del(7q) kimutatásától függetlenül nem kapott további kezelést. Hét betegnél (25., 26., 29., 30., 32-34. eset) nem volt indikáció myeloid neoplazmára, és nem végeztek utóvizsgálatot a csontvelőben; nyolc betegnél (20., 21., 24., 27., 28., 31., 35., 36. eset) a del(7q) nem volt kimutatható a csontvelőben, és nem volt indikáció másodlagos myeloid neoplazmára; a 19. betegnél terápiával összefüggő myelodysplasticus szindróma gyanúja merült fel, és 4 hónappal később meghalt, de nem végeztek követéses csontvelővizsgálatot; a 39. betegnél a del(7q) időnként 5-10% metafázisban kimutatható volt, és nem utalt myeloid neoplazmára. Az utánkövetés végére 6 beteg halt meg primer daganatában vagy szövődményeiben, 13 beteg élt, és nem volt nyoma primer daganatnak vagy terápiával összefüggő myeloid neoplazmának, 1 beteg élt primer daganattal, 1 pedig elvesztette az utánkövetést (1. táblázat)
.