Az ABT-737

Az ABT-737 egy kismolekulás gyógyszer, amely gátolja a Bcl-2 és a Bcl-xL, az evolúciósan konzervált Bcl-2 fehérjecsalád két tagját, amelyeknek közösek a Bcl-2 homológia (BH) doménjei. Először potenciális rák kemoterápiaként fejlesztették ki, majd később senolitikumként azonosították (olyan gyógyszer, amely szelektíven sejtpusztulást idéz elő az öregedő sejtekben).

ABT-737

Nevek
IUPAC név 4-{4-{4–1-piperazinil}-.N-amino}-3-nitrofenil)szulfonil]benzamid
Identifiers
	852808-04-9
3D modell (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1- C1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Tulajdonságok
	C42H45ClN6O5S2
Moláris tömeg	813.43 g-mol-1
Ahol másként nincs feltüntetve, az adatok standard állapotban (25 °C , 100 kPa) lévő anyagokra vonatkoznak.
Infobox hivatkozások

A Bcl-2 család leginkább az apoptózis, a programozott sejthalál egy formájának szabályozásáról ismert a mitokondriumban; a Bcl-2 és a Bcl-xL anti-apoptotikus fehérjék. Mivel sok rákos megbetegedésben mutációk vannak ezekben a génekben, amelyek lehetővé teszik a túlélést, a tudósok az 1990-es években olyan gyógyszerek kifejlesztésén kezdtek el dolgozni, amelyek gátolják ezt az útvonalat. Az ABT-737 volt az egyik legkorábbi az Abbott Laboratories (ma Abbvie) által kifejlesztett, ezt az útvonalat célzó gyógyszer-sorozatban, amely a Bcl-xL 3D szerkezetének felbontásán és a nagy térerősségű oldatos nukleáris mágneses rezonancia (NMR) segítségével végzett vizsgálatokon alapult, amelyek feltárták, hogy e fehérjék BH doménjei hogyan lépnek kölcsönhatásba a célpontjaikkal.

Az ABT-737 a Bcl-2, Bcl-xL és Bcl-w iránti nagyobb affinitása miatt jobbnak bizonyult a korábbi BCL-2 gátlóknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a B-sejtes malignitásban szenvedő betegek primer sejtjei érzékenyek az ABT-737-re. Állatmodellekben javította a túlélést, tumorregressziót okozott, és az egerek nagy százalékát meggyógyította. A betegek xenotranszplantátumain végzett preklinikai vizsgálatokban az ABT-737 hatékonyságot mutatott a limfóma és más vérrákok kezelésében.

Sajnos az ABT-737 nem biohasznosítható orális adagolás után, ami a navitoklax (ABT-263), mint szájon át elérhető származék kifejlesztéséhez vezetett, amely hasonló aktivitással rendelkezik a kissejtes tüdőrák (SCLC) sejtvonalakon. A navitoklax klinikai vizsgálatokba került, és ígéretesnek bizonyult hematológiai rákokban, de megakadt, amikor kiderült, hogy trombocitopéniát (súlyos vérlemezkehiányt) okoz, amiről kiderült, hogy a vérlemezkéknek a túléléshez szükséges Bcl-xL-re van szükségük.

Ezt követően jelentették, hogy az ABT-737 specifikusan apoptózist indukál az öregedő sejtekben in vitro és egérmodellekben.