Az acetazolamid (ACZ), egy szulfonamid-származék, a legrégebbi diuretikum a kereskedelmi forgalomban kaphatóak közül. Bár napjainkban nem gyakori, használata inkább a glaukómában való hasznossága, mint diuretikus tulajdonságai miatt maradt fenn.1
Az ödéma kezelésében betöltött szerepe két lényeges tény miatt korlátozott: a metabolikus acidózis indukálása a vese bikarbonátvesztése miatt és a kompenzáló reabszorpciós hatás a distalis szegmensekben, ami kizárja teljes körű alkalmazását, amint azt az 1. ábra mutatja. Ezek a körülmények korlátozzák a használatát, és különleges kérdést vetnek fel a kezelésével kapcsolatban. A közelmúlt klinikai tapasztalatai és az irodalmi adatok alapján azonban az a véleményünk, hogy az ACZ-nek a szokásosnál fontosabb szerepe van ödémás szindrómákban, és különösen szívelégtelenségben (HF). Emellett az ACZ-vel kapcsolatos megjegyzéseink ismét aláhúzzák azt a klasszikus kijelentést, hogy a HF soha nem tekinthető refrakternek mindaddig, amíg a diuretikumok megfelelő és hatékony kombinációit nem alkalmaztuk.
Az általunk kiemelt pontokat az alábbi, az elmúlt évben kezelt valós klinikai esetek segítségével mutatjuk be még világosabban.
1. ESET
Ez egy 75 éves nő, akit ismételten felvettek HF miatt, és a kórtörténetében AHT, 2. típusú DM, AF és pacemaker-beültetés, pulmonalis hypertonia, tricuspidalis regurgitáció és enyhe RF szerepelt. Újra felvették dekompenzáció miatt, 54 mmHg pO2-vel, oliguriával és anasarkával, az alsó végtagok progresszív ödémájával, pleurális és perikardiális folyadékgyülemmel. A laboratóriumi vizsgálat KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, kreatinin 4,3 mg/dl értéket mutatott. A vénás vérgázok pH 7,42 és bikarbonát 22,1 mEq/L-t mutattak. Folyamatos infúziós furoszemid-pumpával kezelték, a diuretikumra adott válasz gyenge, a KP + 7 mEq/L tartós hyperkalaemia és a súlyos Na+ visszatartás -Na+ p/u arány 126/22 mEq/L volt. A rossz klinikai helyzetre való tekintettel a különböző klinikai szegmensek ACZ-val, furoszemiddel és hidroklorotiaziddal történő blokkolását kezdték meg. Impulzusszerűen 1M bikarbonátot adtak, hogy a bikarbonátszintet 22 mmol/L felett tartsák. A klinikai javulás és a diuretikus válasz figyelemre méltó volt, 20 nap alatt 30 liter negatív mérleggel, a káliumszint normalizálódásával és a kreatinin 1,3 mg/dl-re való csökkenésével. Ez az eset figyelemre méltó a diuretikus válasz nagyságrendje miatt, amelyet csak többszegmenses tubuláris blokáddal sikerült elérni.
1. ESET
Ez a 71 éves nő DM-ben, szűkület miatti mitrális billentyűprotézissel, súlyos tricuspidalis billentyű regurgitációval, lassú pitvarfájással, pacemakerrel és pulmonalis hipertóniával. Kongesztív HF miatt vették fel, furoszemiddel, spironolaktonnal és kaptoprillal kezelték. A felvétel során hasmenés, majd syncope és súlyos bradycardia jelentkezett. Az EKG, amelyet oktatási értéke miatt mutatunk be (2. ábra), a pacemaker rögzítési elégtelenségét és hegyes T-hullámokat mutatott. A laboratóriumi vizsgálat 8,6 mEq/L KP+ értéket mutatott. Az asszonyt i.v. kalcium-glükonáttal, inzulinnal és dextróz folyadékkal kezelték, ami 12 óra terápia után helyreállította a szívizom aktivitását, bár tartósan fennálló kóros káliumegyensúlyzavarral (K+ p/u = 7/14 mEq/L). Így ACZ-t és pulzáló 1M nátrium-bikarbonátot adtak hozzá, ami a következő 24 órán belül változást ért el a káliumkezelésben (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L).
Az 1. esethez hasonlóan ismét a bikarbonát alkalmazása a differenciáló kritikus elem, mivel ez biztosítja az ACZ “munkaanyagát” és lehetővé teszi a hatás állandósítását. Ennek az esetnek az érdekessége az ACZ-nek mint a K+ kiürülést elősegítő tényezőnek a használata, amelyet a savasító hatását ellensúlyozó bikarbonát hozzáadásával fokozunk.
3. ESET
Ez egy 91 éves, magas vérnyomású férfi, akinek a kórtörténetében műtött vastagbélrák, tüdőgyulladás és vashiányos vérszegénység szerepel. Az alsó végtagok progresszív gyengesége miatt fordult hozzá néhány nappal a tiazid spironolaktonnal való felváltása után. Súlyos hyperkalaemiát (K+ 9,6 mEq/L), metabolikus acidózist (plazma bikarbonát 12,8 mmol/L) és 1,5 mg/dl kreatinint észleltek, az EKG-n hegyes T-hullámokkal. Kalcium-glükonáttal, inzulinnal és bikarbonáttal történő kezelés után visszanyerte mozgékonyságát, bár tartós hyperkalaemia és alacsony K+ p/u = 8,3/22 mmol/L mellett. ACZ-t kezdtünk, és az előző esetekhez hasonlóan a bikarbonátszintet 1M nátrium-bikarbonát impulzusdózisokkal (50 mmol) tartottuk fenn, a káliumkezelés normalizálódott (4,2/64 mmol/L) 24 órán belül.
Az előző esethez hasonlóan ez is a kaliurézis elérésének gyakorlati módját mutatja be az antialdoszteron szerek által okozott K+ clearance distalis blokkolása ellenére. A kezdeti acidózis nem volt akadálya az ACZ alkalmazásának, mivel a lehetséges negatív hatást bikarbonát alkalmazásával ellensúlyoztuk.
4. ESET
Ez egy 76 éves nő, akinek a kórtörténetében AHT, DM, dyslipemia, kóros elhízás, krónikus AF, tágult cardiomyopathia többszöri HF-bevétellel, krónikus légzési elégtelenség, hypothyreosis és anaemia szerepelt. Minimális erőfeszítésre jelentkező légszomj és anasarca miatt vették fel. A plazma kreatinin értéke 0,66 mg/dl, nátrium 121 mEq/L, kálium 3,6 mEq/L, bikarbonát 22 mEq/L volt. Először loop-diuretikumokkal és vízkorlátozással kezelték, gyenge diuretikus válasszal, 72 óra múlva 480 ml/24 óra oliguria jelentkezett, tartós ödémás állapot és rosszabbodó dyspnoe mellett. A furoszemidre adott válasz hiánya miatt teljes tubuláris blokádot idéztünk elő ACZ-vel, furoszemiddel, hygroton és spironolaktonnal; a hyponatremia fennállása miatt 100 mmol 1M i.v. bikarbonátot infundáltunk, amivel a plazmaszint 26 mEq/L-re emeltük. Jelentős klinikai javulást értek el 48 órán belül, 2 liter negatív folyadékmérleggel, tartós tendenciával az anasarca 10 napon belüli megszűnéséig, és ehhez kapcsolódóan a víz- és elektrolitparaméterek normalizálódásával. Az intravénás bikarbonátot folytatták, az adagot szükség szerint titrálva, hogy a plazmaszint ≥ 22 mmol/L (30-50 mmol/nap) maradjon. A 3. ábra a natriurézis drámai növekedését mutatja a diuretikumtársítás alkalmazásakor, amely egyértelműen nagyobb, mint a beadott bikarbonát mennyisége. Érdekes látni, hogy a spironolakton hogyan modulálja az ACZ kaliuretikus hatását, így megakadályozza a túlzott Kp-csökkenést.
PROBLÉMÁK, AMELYEK MEGOLDHATÓAK ACZ-tARTALMAS DIURETICUMOK HASZNÁLATÁVAL
Az ACZ fő alkalmazási területei, amelyeket az esetekkel illusztrálunk, a refrakter ödéma és a hiperkalémia aldoszteronblokád jelenlétében. Más szerzők is sikerrel alkalmazták ezt a terápiát a kloriddepléció okozta alkalózis, a hegyi betegség és a szívelégtelenséghez társuló alvási apnoe esetén.2-4
Az első esetben az úgynevezett valódi refrakter ödémára utalunk, és nem a diétás vétségek vagy az előírt gyógyszerek be nem tartása által okozott ödémára. A diuretikumterápiával szembeni rezisztencia többféle ödémás állapotban is előfordulhat, és általában a tubuláris adaptív változások kialakulásának köszönhető, a diuretikumok által gátolt transzporterek aktivitásának túlexpressziójával és/vagy indukciójával. Ezek az adaptációk különböző időpontokban zajlanak, azonnal a Na+ -reabszorpció közvetlen stimulálásával a diuretikum hatáshelyétől távoli szegmensekben, posztdiuretikus ClNa-retencióval, és hosszú távon az úgynevezett “fékező jelenséggel”.5, 6 Ilyen körülmények között a különböző tubuláris szegmensekben ható diuretikumok kombinációja rendkívül hatásosnak bizonyult, még a diurézis beindítása szempontjából egyértelműen kedvezőtlen körülményekkel rendelkező betegeknél is. Bár a leggyakrabban egy hurokdiuretikum és egy tiazid kombinációját alkalmazzák, a különböző szegmensekre ható diuretikumok hozzáadása kiváló alternatíva.7, 8 Így az ACZ a Henle-hurok folyadékmennyiségének jelentős növelésével a furoszemid hatásának fokozójaként hat. Egy tiazid és egy disztális diuretikum hozzáadása biztosítja az összes nefronszegmens diuretikus lefedettségét. Lehet, hogy a jövőben egy ötödik elemmel is kiegészül ez a kombináció, a V2 vazopresszin antagonistával, amely kizárólag a gyűjtőtubulus víztranszportjára hat.
A HF sajátos esetében a diuretikus válasz jelentősen korrelál a kezelés előtti alacsony nátrium frakcionált kiválasztással (Na+FE). Ez különösen nyilvánvaló azoknál a betegeknél, akiknél a Na+FE jelentősen a normál tartomány alatt van (®) az antiandrogén hatás hiánya miatt. A legújabb vizsgálatok teljes mértékben megerősítették az eplerenon terápiás értékét.9-12
A második szempont, amely az ACZ alkalmazását aktuálissá teszi, az aldoszteronreceptorok kompetitív gátlásával összefüggő hyperkalaemia gyakoriságának jelentős növekedésével kapcsolatos, ami a RALES tanulmány publikálásának közvetlen következménye.13-16 Ez a fajta hyperkalaemia nehezen megoldható, még testenkívüli depurációs technikákat is igényel, mivel a kálium vizeletürítésének antialdoszteron szerek általi blokkolása napokig elhúzódik. Az ACZ-tartalmú asszociáció alkalmazásával a káliumkiválasztás indukcióját egy nem újrafelszívódó anionhatás révén érjük el, amint azt a 2. és 3. esetek is szemléltetik. A 4. ábra az ezt kiváltó mechanizmus sémáját mutatja be. Ebben a helyzetben az általunk javasolt kombináció rendkívül hasznos lehet egy lényegében megoldhatatlan helyzet enyhítésére.
Az ACETAZOLAMID HASZNÁLATA
Az ACZ-t a fent említett korlátok miatt nem tekintették első vonalbeli gyógyszernek. Az ACZ hatékonysága lineárisan csökken, ha a normálisnál alacsonyabb plazma-bikarbonát-szintet érünk el. Ezzel szemben hatása magas bikarbonátszintek jelenlétében teljes, így nagyon érdekes kiegészítő gyógyszer, ha tiazidokat vagy furoszemidet alkalmaznak, különösen nagy dózisban, ami ezeket a betegeket különösen érzékennyé teszi az alkalózisra. Így, mint már említettük, az ACZ-t kloridok által kiváltott alkalózisban alkalmazták; ebben az értelemben fontos és gyakorlati jelentőségű megjegyezni, hogy az ACZ ilyen célú alkalmazása nem igényel napi adagokat, és heti két-háromszori kezelésként is alkalmazható.
A legfontosabb kiemelendő szempont, hogy bár az ACZ természetesen alkalózisos körülmények között a leghatékonyabb, hatása kiváltható a normál bikarbonátszint fenntartásával, kontrollált mennyiségű i.v. bikarbonát infúziójával, amint azt a bemutatott esetek is mutatják. Ilyen körülmények között nyilvánvaló, hogy a teljes hatás eléréséhez társításokra van szükség; az ACZ mellett ezeknek a társításoknak tartalmazniuk kell egy hurokdiuretikumot és egy tiazidot. A distalis diuretikum hozzáadása vagy mellőzése a kívánt hatástól, az ödémától, illetve a káliumtisztulástól függ.
Az ACETAZOLAMID HATÁSA, FARMAKOLÓGIÁJA ÉS LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSAI
Az ACZ a főként az apikális és basolaterális bazális membránon és a proximális tubulus lumenében elhelyezkedő karbonátanhidráz gátlásával hat, ami natriurézist, kaliurézist és bikarbonaturiát idéz elő (5. ábra). Az 5. ábra kifejezetten az ACZ hatását mutatja a vizelet bikarbonátjára.
Az ACZ felszívódása gyors, a maximális koncentrációt p.o. 2 órán belül éri el, felezési ideje kb. 12 óra. A szokásos adag 250-500 mg 12-24 óránként, hurokdiuretikumok társításakor az ajánlott adag 500 mg p.o. ACZ 2 órával a hurokdiuretikum bevétele előtt.
Egy kulcsfontosságú, ritkán alkalmazott, de hatékony megoldás a mechanizmus “alapozása” i.v. bikarbonáttal; köznyelven szólva azt mondhatjuk, hogy egy bizonyos mennyiségű Na+-t “kínálunk” bikarbonátként, hogy lényegesen többet nyerjünk vissza. A bikarbonát azáltal tartja aktívan az ACZ-t, hogy lehetővé teszi a tartós bikarbonaturiát és az azt követő tubuláris folyadékhúzást. A HF-hez kapcsolódó ödéma kezelésének hatékonysága szempontjából, és mindig figyelembe véve, hogy sókorlátozás történik, ajánlásunk a diuretikumok szekvenciális adagolása, amennyiben az idő és a súlyosság lehetővé teszi, a következő séma szerint: i) tiaziddal kezdés, ha a CrCl > 50 ml/perc, vagy furoszemiddel, ha a CrCl alacsonyabb; ii) mindkettő társítása; iii) aldoszteronantagonista hozzáadása; iv) ACZ hozzáadása. Ez a szekvencia lehetővé teszi magas Na+FE értékek (5% vagy magasabb) elérését. Figyelembe véve, hogy ugyanezen körülmények között az EFK körülbelül 70%-os lehet, a diuretikumok kombinációjának nyilvánvaló kockázata a hypokalaemia. Ez részben korlátozható Na:K-csatorna blokkolók, például amilorid, vagy aldoszteron-antagonisták alkalmazásával, bár a lényeg a vizeletveszteséggel egyenértékű mennyiségű K-pótlás alkalmazása.
Összefoglalva, a jelen munka az ACZ-t, egy szükségtelenül elfeledett diuretikát, a jelenlegi kardiológiai gyakorlat körülményei között történő közvetlen alkalmazás fontos síkjára emeli. Mindenképpen ajánljuk alkalmazását HF-hez kapcsolódó refrakter ödéma, aldoszteronblokádhoz kapcsolódó másodlagos hiperkalémia és diuretikumokhoz társuló alkalózis esetén.
HÁTTÉRHITEL
A szerzők köszönetet mondanak a Fundación Jiménez Díaz-Capio és a Spanyol Nephrológiai Társaságnak (S.E.N.) a vizsgálat elvégzésében nyújtott segítségükért. Az ebben az áttekintésben szereplő információk egy részét az S.E.N.-Almirall által szervezett, 2007 novemberében Avilában tartott, a nefrológiai gyakornokok számára szervezett elektrolit tanfolyamon mutatták be.