Az antiretrovirális gyógyszerek használatára vonatkozó ajánlások HIV-fertőzött terhes nőknél és a perinatális HIV-transzmisszió csökkentésére irányuló beavatkozások az Egyesült Államokban

Nukleozid és nukleotid analóg reverz transzkriptáz gátlók

Lamivudin (Epivir, 3TC)

állatkísérletek

Karcinogenitás
A lamivudin (3TC) gyenge mutagén aktivitást mutatott egy in vitro vizsgálatban, de patkányokban nem találtak bizonyítékot az in vivo genotoxicitásra a standard dózist kapó embereknél megfigyelt expozíció 35-45-szörösénél. Hosszú távú állatkísérletek nem mutattak ki rákkeltő hatást olyan expozíció mellett, amely 10-szerese (egereknél) és 58-szorosa (patkányoknál) volt a standard dózist kapó embereknél tapasztalt expozíciónak1.

Szaporodás/termékenység
A 3TC-t napi 4000 mg/kg adagig terjedő dózisban kapó patkányoknál, amelyek plazmaszintje 47-70-szerese volt a standard dózist kapó embereknél tapasztaltaknak, nem találtak bizonyítékot a termékenység károsodására, és nem volt hatásuk az utódok túlélésére, növekedésére vagy fejlődésére az elválasztásig.1

Teratogenitás/nemkívánatos terhességi eredmények
Nincs bizonyíték a 3TC által kiváltott teratogenitásra patkányokban és nyulakban olyan 3TC plazmakoncentráció mellett, amely 35-ször nagyobb, mint az emberi plazmában tapasztalt koncentráció. Nyulakban korai embrióletalitás volt megfigyelhető olyan expozíciók mellett, amelyek hasonlóak voltak a humán terápiás expozícióhoz, de patkányokban nem volt korai embrióletalitás olyan 3TC-expozíció mellett, amely 35-szöröse volt a standard dózist kapó embereknél megfigyelt expozíciónak.1

Placenta és anyatej átadás
Vemhes patkányokon végzett vizsgálatokban a 3TC a placentán keresztül átkerült a magzatba.1

Humán vizsgálatok terhességben

Farmakokinetika
A szülés előtti (114), a szülésen belüli (123) és a szülés utáni (47) időszakban 228 terhes nőtől nyert minták elemzése során, amelyekben minden résztvevő standard napi egyszeri vagy napi kétszeri 3TC adagot kapott,2 nőknél a terhesség alatt 22%-kal magasabb volt a látszólagos kiürülési arány, mint a szülés utáni időszakban, de az így kapott alacsonyabb 3TC-expozíció a terhes nőknél nem volt szubterápiás, és viszonylag közel állt a korábban nem terhes felnőttek esetében jelentett expozícióhoz.2 Így a terhesség alatt nincs szükség a 3TC adagjának módosítására.

Placentáris és anyatejes átjutás
A 3TC emberben könnyen átjut a placentán, és az anyai plazmakoncentrációhoz hasonló koncentrációt ér el a köldökzsinórvérben.3 Egy 123 anya-gyermek pároson végzett vizsgálatban a placentáris transzfer, a magzati-anyai görbe alatti terület (AUC) arányában kifejezve, 0,86 volt. A 3TC magzatvízben való felhalmozódása, a magzatvíz és a magzat közötti AUC-arányként kifejezve, 2,9 volt.2 A 3TC magzat általi vizeletkiválasztása okozhatja a 3TC felhalmozódását a magzatvízben.4

A 3TC kiválasztódik az emberi anyatejbe. Egy kenyai vizsgálatban, amelyben 67 szoptató anyát vizsgáltak, akik zidovudin, 3TC és nevirapin kombinált kezelésben részesültek, az anyatej 3TC-koncentrációjának mediánja 1214 ng/ml volt, és az anyatejben lévő 3TC-koncentráció és a plazmakoncentráció medián aránya 2,56 volt.5 Azokban a csecsemőkben, akik csak az anyatejen keresztül kaptak 3TC-t, a plazma 3TC-koncentrációjának mediánja 23 ng/ml volt (a 3TC 50%-os gátló koncentrációja a vad típusú HIV-vel szemben = 0,6-21 ng/ml). Egy külön vizsgálatban, amelyet olyan szoptató nőkkel végeztek Malawiban, akik 3TC-t kaptak tenofovir-diszoproxilfumaráttal és efavirenzzel kombinálva, a 3TC koncentrációja az anyatejben magasabb volt, mint az anyai plazmában a szülés után 1 hónappal (3,29-szer magasabb) és 12 hónappal (2,35-ször magasabb). A csecsemő plazmaszintjei 6 és 12 hónapos korban viszont csak 2,5 ng/ml (2,5-7,6 interkvartilis tartomány mellett), illetve 0 ng/ml (0-2,5 IQR mellett) medián 3TC-koncentrációt mutattak.6 Az alacsonyabb 3TC-expozíció ezeknél az idősebb csecsemőknél az életkorral megnövekedett veseürítésnek tulajdonítható.

Teratogenitás/nemkívánatos terhességi eredmények
Az antiretrovirális terhességi regiszterhez (APR) benyújtott prospektív jelentések alapján az FDA megállapította, hogy nincs különbség a születési rendellenességek általános kockázata között a lamivudin esetében az Egyesült Államokban a születési rendellenességek háttérarányához képest.1

Egy nagy francia kohorszban a 3TC-expozíció az első trimeszterben az általános születési rendellenességek fokozott kockázatával járt együtt (korrigált esélyhányados = 1,37; 95%-os konfidenciaintervallum , 1,06-1,73), de nem járt együtt egyetlen specifikus szervrendszer rendellenességének vagy specifikus születési rendellenességnek a kockázatával.7 Az antiretrovirális terhességi nyilvántartás azonban elegendő számú első trimeszteri 3TC-expozíciót figyelt meg ahhoz, hogy az általános születési rendellenességek kockázatának legalább 1,5-szeres növekedését és a kardiovaszkuláris és urogenitális rendellenességek (a születési rendellenességek leggyakoribb osztályai az általános populációban) kockázatának legalább kétszeres növekedését kimutassa. A 3TC esetében nem figyeltek meg ilyen mértékű növekedést a születési rendellenességek kockázatában. Az APR-nek bejelentett első trimeszteri 3TC-expozíció esetei között a születési rendellenességek előfordulási gyakorisága 3,1% volt (5 353 élveszületésből 167; 95% CI, 2,7%-3,6%), szemben a Centers for Disease Control and Prevention megfigyelése alapján az amerikai lakosság 2,7%-os teljes előfordulási gyakoriságával8 .

Az antiretrovirális terhességi regiszter adatainak elemzése kimutatta, hogy a lamivudint tartalmazó kezelések alkalmazása esetén alacsonyabb a spontán abortuszok, az indukált abortuszok és a koraszülések kockázata, mint a lamivudint nem tartalmazó antiretrovirális kezelések alkalmazása esetén.9

egyéb biztonsági információk
A HIV-fertőzött nőktől HIV nélkül született csecsemők nagy amerikai kohorszvizsgálatában a terhesség alatti 3TC-expozíció nem járt együtt a csecsemő káros kimenetelének fokozott kockázatával a növekedés, hallás, nyelv, neurológia, idegrendszeri fejlődés, anyagcsere, hematológiai/klinikai kémia és vérlaktát vizsgált területeinek egyikén sem.10

Kivonat a 10. táblázatból

Figyelem: FDC tabletta alkalmazása esetén az FDC tabletta egyes gyógyszerösszetevőinek terhesség alatti adagolására és biztonságosságára vonatkozó információkért olvassa el a B. függelék egyéb szakaszait és a 10. táblázatot.

1. Lamivudin (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Elérhető az alábbi címen: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspringing. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretrovirális terhességi regiszter irányítóbizottsága. Antiretrovirális terhességi regiszter nemzetközi időközi jelentése 1989. január 1. – 2019. január 31. között. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Elérhető a következő címen: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Elérhető a következő címen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.