Az azatioprin és 6-merkaptopurin ésszerű adagolása | Gut

A 6-merkaptopurin (6-MP) és az azatioprin (AZA) metabolizmusa összetett. Az azatioprin egy prodrug, amely nem enzimatikusan alakul át 6-MP-vé. A 6-MP-t ezután vagy a tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) inaktiválja 6-metil-merkaptopurinná vagy a xantin-oxidáz 6-tiourinsavvá, vagy egy többlépcsős enzimatikus útvonalon keresztül a feltételezett aktív metabolitokká, a 6 tioguanin-nukleotidokká (6-TGN) aktiválódik.1 A TPMT enzimaktivitása genetikailag meghatározott. A TPMT-aktivitás trimodális eloszlása az általános populációban: a homozigóta alacsony aktivitás 0,3%-os gyakorisággal fordul elő; a heterozigóta vagy köztes aktivitás 11%-os gyakorisággal fordul elő; és a homozigóta magas vagy normális aktivitás 89%-os gyakorisággal fordul elő.2 A TPMT legalább 10 variáns allélját hozták kapcsolatba csökkent enzimaktivitással (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Az alacsony vagy közepes TPMT enzimaktivitású betegek a 6-MP-t a 6-metil-merkaptopurin metabolit helyett a 6-TGN felé terelik. A 6-TGN túlzott koncentrációját leukopéniával hozták összefüggésbe. Ezeknek a klinikai farmakológiai felfedezéseknek a gyakorlati alkalmazását és a gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő, AZA- vagy 6-MP-kezelést igénylő betegeknél végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményeit az alábbiakban áttekintjük.

A klinikusoknak először azt a kérdést kell feltenniük, hogy melyik gyógyszert használják? Az AZA vagy a 6-MP relatív immunszuppresszív tulajdonságairól gyakorlatilag nincs publikált információ. A klinikai tapasztalatok azt sugallják, hogy egyenértékűek, ha a dózisokat a 6-MP-tartalomban mutatkozó különbségekhez igazítják. Az AZA körülbelül 88%-a 6-MP-vé alakul át. Az azatioprin molekulatömege 55%-ban 6-MP. Így egy 2,08-as átváltási tényezővel egy 6-MP adagot AZA-ra lehet átváltani. A klinikusok gyakran túladagolják a 6-MP-t vagy aluladagolják az AZA-t, mert nem veszik figyelembe ezt az átalakítást.

A második kérdés, amit a klinikusoknak fel kell tenniük, hogy milyen adag AZA-t vagy 6-MP-t használjanak? Kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy a 2,0-3,0 mg/kg/nap AZA-dózis és az 1,5 mg/kg/nap 6-MP-dózis (ami megfelel a 3,0 mg/kg/nap AZA-dózisnak) hatékony a Crohn-betegség kezelésében.3 A klinikai gyakorlatban sok klinikus a toxicitástól való félelem miatt 1 mg/kg/nap AZA-val vagy 50 mg/nap 6-MP-vel (kevesebb, mint 1 mg/kg/nap) kezdi a kezelést. Ez a megközelítés nem racionális, és a betegek aluladagolásához vezet, ami előre láthatóan szuboptimális válaszadási arányt eredményez. Két tanulmány szerint a TPMT-aktivitás (fenotípus) vagy a genotípus kiindulási mérése felhasználható a gyógyszerdózis “testre szabására” és a leukopénia gyakoriságának csökkentésére. Az egyik vizsgálat prospektív módon határozta meg a TPMT genotípusát 67 egymást követő, reumatológiai betegségben szenvedő betegnél, akiknél az AZA-terápiát 2-3 mg/kg/nap dózisban kezdték meg.4 A 67 betegből hat (9%) heterozigóta volt a TPMT-aktivitás tekintetében, akik közül öt beteg egy hónapon belül leukopénia miatt abbahagyta a terápiát (a hatodik beteg nem tartotta be a terápiát). A terápia medián időtartama két hét (2-4 hét) volt a heterozigóta TPMT-aktivitású csoportban és 39 hét (6-180 hét) a vad típusú TPMT-aktivitású csoportban. Egy másik vizsgálatban 41 Crohn-betegnél, akiknél az AZA- vagy 6-MP-kezelés során súlyos myeloszuppresszió (fehérvérsejtszám <3000 vagy vérlemezkeszám <100 000) alakult ki, vizsgálták a TPMT genotípust.5 41 betegből négynél (10%) alacsony, 41-ből hétnél (17%) pedig közepes aktivitású volt. Az alacsony vagy közepes TPMT-aktivitású betegeknél korai leukopéniát észleltek, míg a késői leukopéniás betegeknél normális TPMT-aktivitást. E vizsgálatok eredményei azt az ajánlást eredményezték, hogy a normális TPMT-aktivitású betegek kapják az AZA vagy a 6-MP szokásos dózisát, a közepes TPMT-enzimaktivitású betegeknél pedig csökkentsék az AZA vagy a 6-MP dózisát. Az alacsony TPMT-aktivitású betegeket általában nem szabad AZA-val vagy 6-MP-vel kezelni a leukopénia és a szepszis okozta magas mortalitás miatt.

A harmadik kérdés, amit a klinikusoknak fel kell tenniük: mennyi ideig tart az AZA és a 6-MP hatása? Present és munkatársai arról számoltak be, hogy a 6-MP-vel kezelt Crohn-betegeknél a válaszadásig eltelt átlagos idő 3,1 hónap volt.6 A klinikai értékelés gyakorisága azonban csak 12 hetente történt, ami arra utal, hogy a válaszadásig eltelt idő sokkal hamarabb is bekövetkezhet. A 6-TGN-ek felezési ideje több nap vagy annál hosszabb. A 6-TGN-ek állandósult koncentrációi az AZA 2,0 mg/kg/nap szájon át történő adagolása után 2-4 héttel jelentkeznek.7 Egy nemrégiben végzett, szteroiddal kezelt Crohn-betegségben alkalmazott AZA kontrollált vizsgálata szerint a válaszadásig eltelt idő 4-8 hét.7

A negyedik kérdés, amelyet a klinikusoknak fel kell tenniük, az, hogy az AZA-val vagy 6-MP-vel kezelt IBD-s betegeknél végezzék-e a 6-TGN-koncentrációk terápiás gyógyszeres monitorozását vagy sem? Két tanulmány arról számolt be, hogy az AZA-val vagy 6-MP-vel kezelt IBD-s betegeknél, akik reagálnak a terápiára, magasabb a 6-TGN medián koncentrációja, mint azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a terápiára89. A legutóbbi, 93 IBD-s betegen végzett vizsgálat arról számolt be, hogy a 6-TGN koncentrációjának mediánja a terápiára reagáló betegek eritrocitáiban 312 pmol/8×108 vörösvértest (RBC) volt, míg a nem reagáló betegeknél a medián koncentráció 199 volt.9 A 6-TGN-koncentráció alsó két kvartilis és felső két kvartilis közötti határérték 235 pmol/8×108 RBC volt. A terápiára reagáló betegek 65%-ánál az eritrociták 6-TGN-koncentrációja >235 volt, szemben a terápiát sikertelenül végző betegek mindössze 27%-ával. A szerzők ezért azt javasolták, hogy a klinikusoknak az AZA vagy a 6-MP dózisát úgy kell beállítaniuk, hogy az eritrociták 6-TGN-koncentrációja >235 pmol/8×108 RBC legyen. Ezek az eredmények nem nyertek általános megerősítést. Két nemrégiben végzett vizsgálat nem mutatott összefüggést a betegség aktivitása és a teljes vér 6-TGN-koncentrációja között 170 felnőtt és 55 IBD-s gyermek esetében, akiket AZA-val vagy 6-MP-vel kezeltek.1011 Egy másik nemrégiben végzett kísérleti vizsgálatban a tioguanin közvetlen adagolása 1045 pmol/8×108 RBC közepes erythrocyta 6-TGN-koncentrációt eredményezett anélkül, hogy egységesen hatásosságot vagy toxicitást értek volna el, ami arra utal, hogy a 6-TGN-koncentráció és a hatásosság és a toxicitás közötti kapcsolat közvetett.12 A Cuffari és munkatársai13 által a Gut e számában közölt vizsgálatban a nagyon alacsony AZA-dózisokkal (1,1 (0,1) mg/kg) kezelt, nem reagáló IBD-s betegeknél, akiknél nem volt leukopénia, és akiknél a 6-TGN koncentrációja “szubterápiás” volt, az AZA-dózist fokozatosan, átlagosan 1,5 (0,1) mg/kg/napra emelték, és ezt követően sok betegnél klinikai válasz és a 6-TGN-koncentráció emelkedése következett be (lásd 642. oldal). Valószínű, hogy ugyanezt az eredményt el lehetett volna érni, ha a Crohn-betegségben kontrollált vizsgálatokban hatásosnak bizonyult AZA-dózisokat (2-3 mg/kg/nap) kezdettől fogva egyszerűen, terápiás gyógyszeres monitorozás nélkül adták volna. A 6-TGN-koncentráció rutinszerű mérésének haszna a klinikai gyakorlatban továbbra sem egyértelmű.

Hogyan kellene tehát a gyakorló klinikusoknak a rendelkezésre álló bizonyítékokat felhasználniuk az AZA vagy 6-MP-vel kezelt betegek kezelésére? A betegeket rutinszerűen meg kell vizsgálni TPMT-aktivitás (fenotípus) vagy genotípus szempontjából az AZA- vagy 6-MP-terápia megkezdése előtt. A normális TPMT-aktivitással vagy vad típusú genotípussal rendelkező betegeknek olyan gyógyszeradagokat kell kapniuk, amelyek a kontrollált klinikai vizsgálatokban hatásosnak bizonyultak (AZA 2-3 mg/kg/nap vagy 6-MP 1,5 mg/kg/nap). A közepes TPMT-aktivitású vagy heterozigóta genotípusú betegeknél kezdetben a gyógyszeradagot empirikusan 50%-kal csökkenteni kell (AZA 1-1,5 mg/kg/nap vagy 6-MP 0,75 mg/kg/nap). A hiányzó TPMT-aktivitású vagy a homozigóta alacsony aktivitású genotípusú betegeket csak nagy óvatossággal, nagyon alacsony dózisokkal (a standard dózis kb. 10%-ával), esetleg egyáltalán nem szabad kezelni. A klinikusoknak számítaniuk kell arra, hogy az AZA vagy a 6-MP klinikai hatása körülbelül 1-2 hónap alatt érhető el. Az AZA-val vagy 6-MP-vel kezelt betegeknél a 6-TGN rutinszerű terápiás gyógyszeres monitorozása nem szükséges, de bizonyos esetekben megfontolandó: olyan betegeknél, akiknél fennáll a gyanú, hogy nem tartják be az előírásokat; allopurinolt kapó betegeknél; közepes vagy alacsony TPMT-aktivitású betegeknél; és esetleg olyan betegeknél, akik nem reagálnak a standard gyógyszeradagokra. A kevésbé tapasztalt klinikusokat, akik nem szívesen írják fel az AZA vagy a 6-MP teljes standard dózisát, amely a klinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyult, megnyugtathatja a “szubterápiás” 6-tioguanin-koncentráció laboratóriumi megállapítása, és ezt követően meggyőzhetők a gyógyszeradag emeléséről, hasonlóan a Cuffari és munkatársai által közölt tapasztalatokhoz.