ABSTRACT
Háttér: Ha a C-vitamin bevitele táplálékból történik, az éhgyomri plazmakoncentráció nem haladja meg a 80 μmol/l értéket. Feltételeztük, hogy ez a szoros szabályozás lehetővé teszi a C-vitamin parakrin funkcióját.
Célkitűzés: A vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy a mellékvesékből történik-e a C-vitamin parakrin szekréciója.
Tervezés: 26 hyperaldosteronizmusban szenvedő beteg diagnosztikai vizsgálata során adrenokortikotróf hormont adtunk intravénásan, és C-vitamint és kortizolt mértünk a mellékvesében és a perifériás vénákban.
Eredmények: A mellékvénás C-vitamin-koncentráció minden esetben emelkedett, és az 1-4. percben 176 ± 71 μmol/l csúcsot ért el, míg a megfelelő perifériás vénás C-vitamin-koncentráció 35 ± 15 μmol/l volt (P < 0,0001). Az átlagos mellékvénás C-vitamin koncentráció a 0 percben 39 ± 15 μmol/L-ről emelkedett, 2 percre 162 ± 101 μmol/L-re emelkedett, majd 15 percre 55 ± 16 μmol/L-re esett vissza. A vénás mellékvese C-vitamin felszabadulása megelőzte a vénás mellékvese kortizol felszabadulását, amely a 0 perces 1923 ± 2806 nmol/L-ről 15 percre 27 191 ± 16 161 nmol/L-re emelkedett (P < 0,0001). A perifériás plazma kortizolszintje a 0 percben mért 250 ± 119 nmol/l-ről 15 percre 506 ± 189 nmol/l-re emelkedett (P < 0,0001).
Következtetések: Az adrenokortikotróf hormon stimuláció növeli a mellékvénás, de nem a perifériás vénás C-vitamin koncentrációt. Ezek az adatok az első olyan adatok emberben, amelyek azt mutatják, hogy hormonszabályozott vitaminszekréció történik, és hogy a mellékvese parakrin C-vitamin-szekréciója a stresszválasz része. A perifériás C-vitamin-koncentráció szoros szabályozása lehetővé teszi a magasabb helyi koncentrációkat, amelyeknek parakrin funkciói lehetnek.
BEVEZETÉS
A stresszre adott fiziológiai választ az agyalapi mirigy koordinálja, amely trofikus hormonokat választ ki a hipotalamuszból származó központi idegrendszeri inputra válaszul. Az agyalapi mirigy által szekretált esszenciális adrenokortikotróf hormon (ACTH) serkenti a mellékveséket a kortizol szintézisére és kiválasztására. Állatokban az ACTH a mellékvesék C-vitamin-veszteségét is okozza (1-3). A mellékvesék C-vitaminban gazdagok, koncentrációjuk elérheti a 10 mmol/l-t (4). Ezen okok miatt az emberekben a C-vitamint és a stresszt régóta összefüggésbe hozzák, annak ellenére, hogy nincs közvetlen bizonyíték a kapcsolatra. Nincsenek humán adatok, és az állati bizonyítékok ellentmondásosak a mellékvesékben történő hasznosítással vagy a mellékvesékből történő felszabadulással kapcsolatban, ami növelhetné a C-vitamin-koncentrációt akár a helyi, akár a szisztémás vénákban (4).
A legtöbb állattal ellentétben az ember nem képes szintetizálni a C-vitamint, hanem a táplálékból kell azt beszereznie. Az egészséges emberek 200-300 mg C-vitamint fogyasztanak naponta, amely mennyiséget olyan élelmiszerekből, mint a gyümölcsök és zöldségek, amelyekben a vitamin bőségesen megtalálható, 70-80 μmol/l-es egyensúlyi állapotú éhomi plazmakoncentrációt tartanak fenn (5, 6). A szigorúan ellenőrzött plazma-C-vitamin-koncentrációkat átmenetileg meghaladják az ≥1 g-os orális adagok, amelyek csak kiegészítőkből és nem élelmiszerekből szerezhetők be. Az ≥500 mg-os kiegészítő dózisokkal előállított koncentrációk a természetben nem fordulnának elő (7). A vörösvérsejteken kívüli szövetekben a C-vitamin intracelluláris koncentrációja általában a millimoláris tartományban marad, szemben a plazma mikromoláris tartományával (8, 9). A C-vitamin plazma- és szöveti koncentrációjának megfigyelt szoros szabályozását a gasztrointesztinális felszívódás, a sejtszintű transzport, valamint a renális reabszorpció és kiválasztás közvetíti. A plazmakoncentrációk különösen szoros kontrollja, amely az élelmiszerekben található C-vitamin-mennyiségek (5-7) lenyeléséből adódik, elősegítheti a vitamin parakrin hatását, ha a helyi koncentrációk magasabbak lennének. Feltételeztük, hogy a mellékvesék C-vitamint választanak ki szimulált stressz után, és hogy a plazma C-vitamin-koncentrációjának szoros szabályozása lehetővé tenné, hogy az intraadrenális C-vitamin-koncentráció jóval magasabb legyen, mint a perifériás vénákban. Ennek tesztelésére olyan hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket vizsgáltunk, akiknél a specifikus diagnózis érdekében mellékvesevénás mintavételt végeztünk. Ezeknél a betegeknél megmértük a mellékvese és a perifériás vénák C-vitamin- és kortizolkoncentrációit ACTH beadása után.
ALANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
Alanyok
16 férfi és 10 nő 52,3 ± 8,6 éves (tartomány: 32-68 év) életkorát vizsgáltuk, akiknél a National Institutes of Health-ben kétoldali mellékvénás mintavételt végeztek. Az alanyok a hyperaldoszteronizmus klinikai és biokémiai jellemzőivel rendelkeztek, és mellékvesevénás mintavételre utalták őket, hogy különbséget tegyenek az aldoszteron-szekretáló mellékvese adenoma és a hyperplasia mint a hyperaldoszteronizmus oka között.
Minden beteg írásbeli beleegyezését adta. A vizsgálati protokollt a National Institutes of Health intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá.
Mellékvénás mintavétel
A mellékvénás mintavételre reggel, éjszakai koplalás után került sor. A betegek 2 mg midazolamot kaptak intravénásan az eljárás kezdetén. Két perifériás vénás kanült vezettek be, az egyiket a vérvételhez, a másikat a gyógyszerinfúzióhoz. Mindkét mellékvénát a combvénán keresztül kanülálták, és a kanülálást digitális szubtrakciós angiográfiával irányították (10). Mindkét mellékvesevénából és a perifériás vénából 0. időpontban vért vettek. Intravénásan 250 μg ACTH-boluszt adtunk, majd 250 μg ACTH-t 250 ml normál sóoldatban 200 ml/h sebességgel intravénásan infundáltunk. A vérmintákat 0, 2, 4, 6, 8, 10 és 15 percenként vettük.
Vizsgálatok
Minden mintából megvizsgáltuk a C-vitamin- és kortizolkoncentrációt. A vérmintákat a mintavétel végéig jégen tartottuk. A plazmát 4 °C-on dolgoztuk fel a C-vitamin- és kortizolelemzésekhez a korábban leírtak szerint (5, 11). Röviden, 1-5 ml heparinizált teljes vért 1000 × g-nél 10 percig 4 °C-on centrifugáltunk. A plazmát (a felülúszót) eltávolítottuk, 1:5 arányban hígítottuk 90%-os metanol/víz keverékkel, amely 1 mmol EDTA/L-t tartalmazott, és 10 másodpercig erősen kevertük vortexszel. A kicsapódott fehérjét 25 000 × g-nél 20 percig 4 °C-on végzett centrifugálással távolítottuk el. A felülúszókat elemzésükig -80 °C-on tároltuk. Az aszkorbinsav esetében az ugyanattól a betegtől származó összes mintát együttesen vizsgáltuk HPLC-vel, coulometrikus elektrokémiai detektálással (12, 13). Az intraassay és interassay CV-k <1%, illetve <3% voltak. A plazma kortizolt az Immulite 2000 Cortisol Immunoassay segítségével mértük. Az intraassay és interassay CV 6%, illetve 9% volt.
Statisztikai elemzés
Az eredményeket párosított t-tesztekkel vagy ismételt mérésekkel végzett varianciaanalízissel (ANOVA) hasonlítottuk össze, adott esetben Bonferroni post-teszttel, és 2-farkú P-értékeket számoltunk. A jobb és bal mellékveséből vett mellékvesevéna-mintákat összefüggésbe hozták, mivel ugyanattól a betegtől származnak. A jobb és bal oldali értékek között azonban eltérések voltak a katéter helyzetének, a véna anatómiájának vagy esetleg más helyi tényezőknek a különbségei miatt. Mivel a rendelkezésre álló 47 C-vitamin- és kortizolmérési pár közül nem mindegyik volt statisztikailag független (26 alanyból származott, akik közül a legtöbb 2 mérési párral járult hozzá), kiigazított számítást alkalmaztunk a megfigyelt minta korreláció szignifikanciájának kiszámításához. Ez a számítás figyelembe veszi ezt a klaszteresedést (a megfigyelések függetlenek a klaszterek között, de egy klaszteren belül függhetnek egymástól), és a STATA statisztikai szoftverben (8.2. kiadás; Stata Corporation, College Station, TX) egy robusztus variancia számítást használ (a variancia Huber-White szendvics becslője).
Eredmények
A mellékvéna katéterezés során 21 betegnél mindkét mellékveséből, 5 betegnél pedig az egyik mellékveséből sikerült vérmintát venni. Huszonegy betegnél egyoldali mellékveseadenoma, 5 betegnél pedig kétoldali mellékvese-hyperplasia volt. A vizsgálathoz a mintákból C-vitamint és kortizolt vizsgáltak. ACTH-stimulációt követően a mellékvesevénák C-vitamin-koncentrációja minden mellékvesevénában, amelyből mintát vettek, megnőtt (1. ábra). A legmagasabb értékeket, 176 ± 71 μmol/l átlagos ± SD koncentrációt 1 és 4 perc között érték el, és szignifikánsan (P < 0,0001) magasabbak voltak, mint a megfelelő perifériás plazma C-vitamin-koncentráció, amely 35 ± 15 μmol/l volt. A mellékvénás C-vitamin-koncentrációk ismételt mérésekkel végzett ANOVA-ja Huynh-Feldt-korrigált P-értéket <0,0001 adott. Az átlagos mellékvénás C-vitamin koncentráció a 0 perces 39 ± 15 μmol/l-ről 2 percre 162 ± 101 μmol/l-re emelkedett, majd 15 percre 55 ± 16 μmol/l-re csökkent (2. ábra). A Bonferroni-korrigált mellékvénás C-vitamin-koncentráció 2 percnél szignifikánsan nagyobb volt, mint 0, 6, 8, 10 és 15 percnél. A perifériás vénás C-vitamin-koncentráció szignifikáns változást mutatott (P = 0,002 a Huynh-Feldt korrekcióval végzett ANOVA ismételt mérésekkel), de a változás iránya nem volt következetes és nagysága kicsi volt (tartomány: 32-37 μmol/L). A mellékvénás kortizolkoncentráció a 0 percben mért 1923 ± 2806 nmol/L-ről 15 percre 27 191 ± 16 161 nmol/L-re emelkedett (P < 0,0001). A perifériás plazma kortizolkoncentrációja a 0 percben mért 250 ± 119 nmol/L-ről 15 percre 506 ± 189 nmol/L-re emelkedett (P < 0,0001) (3. ábra).
C-vitamin-koncentráció a mellékvesében és a perifériás vénákban 26 primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél. Röntgenirányítás mellett mindkét mellékvesevénába katétert helyeztek, és adrenokortikotrófiás hormonnal történő stimuláció után vérmintát vettek. A mellékvese (n = 47) és a perifériás (n = 26) vénákban vett minták C-vitamin-koncentrációja látható. 5 betegnél csak az egyik mellékvénából vettek vérmintát a vénák szokatlan anatómiája vagy a mellékvéna katéterezésével kapcsolatos technikai nehézségek miatt. A mellékvesevénákban a C-vitamin csúcskoncentrációját (x̄ ± SD: 176 ± 71 μmol/l) 1 és 4 perc között érték el, és ezek szignifikánsan (P < 0,0001, páros t-próba) magasabbak voltak, mint a megfelelő perifériás plazma-C-vitamin-koncentrációk (35 ± 15 μmol/l). Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékvénás C-vitamin-koncentrációt csak az egyik mellékvesében lehetett mérni, ezt az egyetlen értéket használtuk a számítás során. Azoknál, akiknél mindkét mellékveséből sikerült mintát venni, a statisztikai számításhoz a két mellékvesevénás C-vitamin-koncentráció átlagát használtuk, de az ábrán minden értéket feltüntetünk.
A mellékvesék és a perifériás vénák C-vitamin-koncentrációja 26 primer hyperaldoszteronizmusban szenvedő betegnél. Röntgenirányítás mellett mindkét mellékvesevénába katétert helyeztek, és adrenokortikotrófiás hormonnal történő stimuláció után vérmintát vettek. A mellékvese (n = 47) és a perifériás (n = 26) vénákban vett minták C-vitamin-koncentrációja látható. 5 betegnél csak az egyik mellékvénából vettek vérmintát a vénák szokatlan anatómiája vagy a mellékvéna katéterezésével kapcsolatos technikai nehézségek miatt. A mellékvesevénákban a C-vitamin csúcskoncentrációját (x̄ ± SD: 176 ± 71 μmol/l) 1 és 4 perc között érték el, és ezek szignifikánsan (P < 0,0001, páros t-próba) magasabbak voltak, mint a megfelelő perifériás plazma-C-vitamin-koncentrációk (35 ± 15 μmol/l). Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékvénás C-vitamin-koncentrációt csak az egyik mellékvesében lehetett mérni, ezt az egyetlen értéket használtuk a számítás során. Azoknál, akiknél mindkét mellékveséből sikerült mintát venni, a statisztikai számításhoz a két mellékvesevénás C-vitamin-koncentráció átlagát használtuk, de az ábrán minden értéket feltüntetünk.
A vizsgált betegek (n = 26) perifériás és mellékvesevénás C-vitamin- és kortizolkoncentrációinak átlaga (±SD). A mellékvesék C-vitamin-koncentrációját a legtöbb, de nem minden alany esetében a jobb és a bal mellékvesében mérték. Ha csak az egyik oldalról állt rendelkezésre mellékvese C-vitamin-koncentráció, akkor annak az oldalnak az értékeit használták a statisztikai számításokhoz, de ha mindkettő rendelkezésre állt, akkor a jobb és bal mellékvénás C-vitamin-koncentrációk átlagát használták. A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának ismételt mérésekkel végzett ANOVA-ja a Huynh-Feldt-korrigált P-értéket < 0,0001-nek adta. Az átlagos mellékvénás C-vitamin koncentráció a 0 perces 39 ± 15 μmol/l-ről 2 percre 162 ± 101 μmol/l-re emelkedett, majd 15 percre 55 ± 16 μmol/l-re tért vissza. A Bonferroni-korrigált mellékvénás C-vitamin-koncentráció 2 percnél szignifikánsan nagyobb volt, mint 0, 6, 8, 10 és 15 percnél. Az átlagos legmagasabb érték 4,1-szerese volt az átlagos legalacsonyabb értéknek. A perifériás vénás C-vitamin-koncentrációkat minden betegnél megkaptuk. Az ANOVA ismételt mérésekkel 0,002-es Huynh-Feldt-korrigált P-értéket adott a perifériás vénás C-vitamin-koncentrációra, de az értékek csak 8-16%-kal változtak, és a változás iránya nem volt következetes. Mivel ezeket a betegeket csak 15 percig vizsgáltuk, míg a perifériás vénás kortizolkoncentráció sokkal tovább növekedne, összehasonlítottuk a 0 és 15 perces kortizolértékeket. A mellékvénás kortizol a 0 perces 1923 ± 2806 nmol/l-ről 15 percre 27 191 ± 16 161 nmol/l-re emelkedett (P < 0,0001 párosított t-próba). A perifériás plazma kortizolszintje a 0 percben mért 250 ± 119 nmol/L-ről 15 percre 506 ± 189 nmol/L-re emelkedett (P < 0,0001, párosított t-próba).
A vizsgált betegek (n = 26) összes perifériás és mellékvénás C-vitamin- és kortizolkoncentrációjának átlagértéke (±SD). A mellékvesék C-vitamin-koncentrációját a legtöbb, de nem minden alany esetében a jobb és a bal mellékvesében mérték. Ha csak az egyik oldalról állt rendelkezésre mellékvese C-vitamin-koncentráció, akkor annak az oldalnak az értékeit használták a statisztikai számításokhoz, de ha mindkettő rendelkezésre állt, akkor a jobb és bal mellékvénás C-vitamin-koncentrációk átlagát használták. A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának ismételt mérésekkel végzett ANOVA-ja a Huynh-Feldt-korrigált P-értéket < 0,0001-nek adta. Az átlagos mellékvénás C-vitamin koncentráció a 0 perces 39 ± 15 μmol/l-ről 2 percre 162 ± 101 μmol/l-re emelkedett, majd 15 percre 55 ± 16 μmol/l-re tért vissza. A Bonferroni-korrigált mellékvénás C-vitamin-koncentráció 2 percnél szignifikánsan nagyobb volt, mint 0, 6, 8, 10 és 15 percnél. Az átlagos legmagasabb érték 4,1-szerese volt az átlagos legalacsonyabb értéknek. A perifériás vénás C-vitamin-koncentrációkat minden betegnél megkaptuk. Az ANOVA ismételt mérésekkel 0,002-es Huynh-Feldt-korrigált P-értéket adott a perifériás vénás C-vitamin-koncentrációra, de az értékek csak 8-16%-kal változtak, és a változás iránya nem volt következetes. Mivel ezeket a betegeket csak 15 percig vizsgáltuk, míg a perifériás vénás kortizolkoncentráció sokkal tovább növekedne, összehasonlítottuk a 0 és 15 perces kortizolértékeket. A vénás mellékvese kortizolszintje a 0 perces 1923 ± 2806 nmol/l-ről 15 percre 27 191 ± 16 161 nmol/l-re emelkedett (P < 0,0001 párosított t-teszt). A perifériás plazma kortizolszintje 250 ± 119 nmol/L-ről 0 perc alatt 506 ± 189 nmol/L-re emelkedett 15 perc alatt (P < 0,0001, párosított t-próba).
A mellékvéna C-vitamin koncentrációjának átlagértéke (±SD) az összes beteg (n = 21) esetében a normális mellékvese és a mellékvese adenómával rendelkező oldalon. A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának görbe alatti területe ebben a 2 csoportban nem különbözött szignifikánsan (P = 0,57, párosítás nélküli t-próba).
A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának átlaga (±SD) az összes beteg (n = 21) esetében a normál mellékvese és a mellékvese adenómával rendelkező oldalon. A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának görbe alatti területe ebben a 2 csoportban nem különbözött szignifikánsan (P = 0,57, párosítatlan t-próba).
Mivel a mellékvesevéna katéterezése invazív eljárás, amely a súlyos szövődmények kis kockázatával jár, az egészséges személyek C-vitamin-kiválasztását nem vizsgálták. Annak eldöntésére, hogy a normális mellékvesék szekretálnak-e C-vitamint, és ha igen, akkor annak megállapítására, hogy a C-vitamin-szekréció tekintetében különbözik-e a kóros mellékveséktől, összehasonlítottuk a 21 egyoldali mellékvesekéreg-adenomában szenvedő beteg aszkorbinsav-szekrécióját ugyanezen betegek kontralaterális normális mellékveséivel (3. ábra). Az adatok azt mutatják, hogy az aszkorbinsav-szekréció nem különbözött szignifikánsan aszerint, hogy mellékveseadenoma volt-e jelen vagy sem. A vénás mellékvese C-vitamin és a kortizol csúcskoncentrációja erősen korrelált minden mellékvesében (r2 = 0,35, P < 0,001; 4. ábra). A mellékvesevéna C-vitamin- és kortizolcsúcs közötti korrelációkat normál mellékvesékre, adenómás mellékvesékre és hyperplasztikus mellékvesékre vonatkozóan mutatjuk be. A kovarianciaanalízis interakcióval annak tesztelésére, hogy a 3 meredekség egyenlő-e, nem talált szignifikáns különbséget a 3 meredekség között.
Korreláció a legmagasabb C-vitamin- és kortizolkoncentráció között, amelyet az egyes mintavételezett mellékvesevénákban az összes vizsgált mellékvese esetében elértek (-). Az egyes mellékvesékre vonatkozó C-vitamin- és kortizol-csúcsértékek közötti korreláció a normál mellékvesékre (▵), az adenómás mellékvesékre (⊙) és a hyperplasztikus mellékvesékre (★) is látható. A mellékvesevéna C-vitamin és a kortizol csúcsértékei közötti kapcsolat normális mellékvesék (–), adenómát hordozó mellékvesék (—) és hyperplasztikus mellékvesék (- – – – -) esetében. Az ANCOVA interakcióval annak tesztelésére, hogy a 3 lejtő egyenlő-e, nem mutatott szignifikáns különbséget a 3 lejtő között.
Korreláció a legmagasabb C-vitamin- és kortizolkoncentráció között, amelyet az egyes mintavételezett mellékvesevénákban elértek, az összes mintavételezett mellékvese esetében (-). Az egyes mellékvesékre vonatkozó C-vitamin- és kortizol-csúcsértékek közötti korreláció a normál mellékvesékre (▵), az adenómás mellékvesékre (⊙) és a hyperplasztikus mellékvesékre (★) is látható. A mellékvesevéna C-vitamin és a kortizol csúcsértékei közötti kapcsolat normális mellékvesék (–), adenómát hordozó mellékvesék (—) és hyperplasztikus mellékvesék (- – – – -) esetében. Az ANCOVA interakcióval annak tesztelésére, hogy a 3 lejtő egyenlő-e, nem mutatott szignifikáns különbséget a 3 lejtő között.
Megbeszélés
Ezek az adatok az első leírások bármely fajnál az ACTH-stimulációt követő egyidejű mellékvénás és perifériás C-vitamin-koncentrációról, és az elsők, amelyek arra utalnak, hogy a szekretált C-vitamin feltételezett funkciója inkább helyi, mint szisztémás lehet. ACTH-stimulációt követően a mellékvese C-vitamin csúcskoncentrációja (176 ± 71 μmol/l) szignifikánsan (P < 0,0001) magasabb volt, mint a megfelelő perifériás vénás C-vitamin-koncentráció (35 ± 15 μmol/l). Ez nem tartós emelkedés, hanem inkább szekréciós csúcs volt, és a 2 percben mért legmagasabb átlagérték szignifikánsan nagyobb volt, mint a 0, 6, 8, 8, 10 és 15 percben mért értékek. Ilyen csúcs nem fordult elő a perifériás vénában, és csak helyi hatása lehetett a mellékvesében. A kortizolfelszabadulást egyértelműen megelőzte a C-vitamin felszabadulás, amely a kortizolfelszabadulás növekedésével párhuzamosan csökkent. A perifériás vénás C-vitamin-koncentrációban észlelt kis eltérések irányukban nem voltak következetesek, és nagyságrendjükben sokkal kisebbek voltak, mint a normál étkezéseket követő eltérések. Ezért ezeknek az eltéréseknek valószínűleg nincs fiziológiai jelentőségük.
A mellékvénás vénás, de nem perifériás vénás C-vitamin-koncentráció gyors emelkedése több újszerű felismerést nyújt. Az egyik felismerés az, hogy emberben a mellékvese C-vitamin-szekréciója a stresszválasz szerves része. A felszabaduló C-vitamin stresszválaszban betöltött funkciója nem ismert, de magában foglalhatja a szteroidogenezis során felszabaduló oxidánsok csillapítását (14); a nitrogén-oxid védelmét vagy szintézisét a kortizolfelszabadulás elősegítése érdekében (15) vagy a helyi értágulatot, ami növelheti a kortizol szállítását a medulla, a vena cava vagy mindkettő felé; vagy az ACTH-receptor érzékenységének módosítását. Ezenkívül a medulláris vér egy része a mellékvesekéregből származik, és a mellékvesekéreg által szekretált kortizollal és C-vitaminnal dúsul. A C-vitamin a mellékvesekéregben lokalizált noradrenalin szintéziséhez szükséges kofaktor, míg a kortizol a mellékvesekéregben a noradrenalinból az epinefrin bioszintézisét növeli a mellékvesekéregben a feniletanolamin-N-metiltranszferáz felszabályozásával. Az ACTH-indukált C-vitamin-felszabadulásból eredő helyi medulláris C-vitamin-koncentrációk biztosíthatják, hogy a noradrenalin-szintézis mindig maximális sebességgel (V̇max) folyjon (16, 17). Mivel a noradrenalin az adrenalinszintézis szubsztrátja, és mivel a helyi kortizol felszabályozhatja a feniletanolamin-N-metiltranszferázt, a mellékvesekéregből származó C-vitamin- és kortizollal dúsított vér együttes hatása szintén biztosíthatja, hogy az adrenalinszintézis V̇max-on haladjon a mellékvesekéregben (4, 18).
Egy másik felismerés, amelyet az itt bemutatott új adatok is alátámasztanak, az az elképzelés, hogy a plazma-C-vitamin-koncentráció szoros szabályozásának egyik célja, hogy lehetővé tegye a sokkal magasabb helyi intraadrenális koncentrációk átmeneti előfordulását. Ha a C-vitamint táplálékból nyerjük, a változatos étrendi bevitel ellenére az éhgyomri állandósult plazma-C-vitamin-koncentráció nem haladja meg a 70-80 μmol/l értéket emberben (5-7). Egy másik meglátás szerint, ahogyan itt is látható, a felszabaduló C-vitamin funkciójának inkább helyi, a mellékvesékben kell lennie, mint szisztémás. Továbbá a vérvétel korlátai miatt a mért koncentrációk nagy valószínűséggel alulbecsülik a valódi intraadrenális koncentrációkat. A mintavételezett vér tükrözi a mellékvese vénás kiáramlásának hígulását, ami a katéter elhelyezéséből adódik. A mellékvesében felszabaduló aszkorbát felhígul a növekvő vénás vérmennyiségben, mielőtt eléri a katétert. Így a perifériás plazma C-vitamin-koncentrációjának szoros ellenőrzése lehetővé teheti a helyileg felszabaduló vitamin sokkal magasabb koncentrációinak előfordulását, és az ilyen koncentrációknak különleges funkciói lehetnek. Következményként és egy másik új felismerésként először mutatjuk ki emberben bármilyen vitamin hormon által stimulált szekrécióját, nem csak a C-vitaminét. Ezek az adatok azt jelzik, hogy egy olyan anyag, amely alapvető tápanyag, váratlan parakrin vagy helyi hormonszerű tulajdonságokkal is rendelkezhet.
A mellékvéna katéterezése technikailag kihívást jelentő eljárás, amelyet tovább bonyolítanak a mellékvéna vízelvezetésének eltérései. Gyakran nem világos, hogy a mellékvesevénás vérben lévő alacsony kortizolkoncentráció a katéter elmozdulásából vagy valamilyen más okból ered. A mellékvesevéna C-vitamin-koncentrációjának mérése hasznos kiegészítő mérőeszközként a katéter elhelyezéséhez, és intézményünkben mostanában így alkalmazzák. Jelenleg is folynak erőfeszítések egy olyan gyors C-vitamin-mérés kifejlesztésére, amely már akkor választ ad, amikor a beteg még az asztalon van – vagyis még a katéterezés befejezése előtt.
Ha a mellékvese C-vitamin-szekréciójának fiziológiai következményei vannak, meg kell fontolni a kizárólag élelmiszerekből lehetségesnél nagyobb C-vitamin-bevitelt. A napi kétszer 1 g C-vitamin-kiegészítőként bevitt 1 g C-vitamin átmeneti ≈140 μmol/l csúcskoncentrációt eredményezhet a plazmában. Nagyobb adagok gyakrabban – pl. 4-6 óránként – bevéve 200 μmol/L-t megközelítő átmeneti csúcskoncentrációkat eredményezhetnek a plazmában, és az átlagos koncentrációk csak valamivel alacsonyabbak lennének (7) Ezek a koncentrációk csak szájon át szedett kiegészítőkből vagy intravénás injekcióból lehetségesek; várhatóan egyenletesen oszlanak el a plazmában, beleértve a mellékvénákat is; és szimulálják az ebben a vizsgálatban a mellékvénás mintákban mért néhány koncentrációt. Ezek a koncentrációk azonban nem tükrözik az ACTH-indukált C-vitamin-felszabadulással várható magasabb intraadrenális koncentrációkat. Nem ismert, hogy a kiegészítők által előállított ilyen koncentrációknak lesznek-e véletlen parakrin jelátviteli következményei. Végül, az itt bemutatott adatokból nem tudjuk meghatározni, hogy a C-vitamin kiválasztása az agyalapi mirigy epizodikus ACTH-kiválasztása során történik-e.
Köszönjük Mark E Ruddelnek a kortizolelemzések elvégzéséért, Anthony Lafferty-nek a betegellátáshoz való hozzájárulásáért és Robert Wesley-nek a statisztikai tanácsadásért.
A szerzők felelőssége a következő: JLD, JG és ML: a vizsgálat koncepciója és tervezése; SJP, JLD, RC, WY, DAP és ML: adatgyűjtés és elemzés, valamint az eredmények értelmezése; SJP és ML: a kézirat megírása; és minden szerző (kivéve JLD, aki elhunyt) felülvizsgálta a végleges kéziratot. A finanszírozónak nem volt szerepe a vizsgálat megtervezésében, az adatok gyűjtésében, elemzésében és értelmezésében, illetve a cikk megírásában vagy publikálásra való benyújtásában. A szerzők egyike sem állt személyes vagy pénzügyi összeférhetetlenségben.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, és mások .
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
. In:
,
,
,
,
. szerk.
:
,
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
,
Jr.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
. In:
,
,
. szerk.
:
,
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
FOOTNOTES
Előadás részben az Endocrine Society Annual Meeting-en, 2004 júniusában, New Orleansban, LA-ben.
Supported by grant no. Z01 DK 54506 a National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health támogatásával.
Autori megjegyzések
JL Doppman elhunyt.
Meghalt.