Abstract
A 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetát (TPA) alkalmazása egér bőrén az epidermális ornitindekarboxiláz (ODC) nagymértékű és gyors indukcióját eredményezi; EC 4.1.1.1.17) aktivitását, amely fenotípusos változás a bőrdaganatok kialakulásához nélkülözhetetlen. Az ODC-aktivitás TPA általi indukcióját gátolta a bőr előzetes kezelése prosztaglandinszintézis-gátlókkal a következő sorrendben: indometacin > naproxen > flufenaminsav > acetilszalicilsav. Ezzel szemben a dexametazon, egy szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer 280 nmol dózisban hatástalan volt.
Az indometacin ODC indukciót gátló hatása specifikusnak bizonyult. Az indometacin 280 nmolos dózisa, amely 80%-kal gátolta az ODC-aktivitás indukcióját, nem gátolta az S-adenozil-metionin dekarboxiláz és a ciklikus adenozin-3′:5′-monofoszfát-foszfodiészteráz (EC 3.1.4.17) aktivitásának TPA általi indukcióját. Továbbá az indometacin kezelés nem befolyásolta sem a normál epidermális fehérje-, sem a DNS-szintézist.
A prosztaglandinszintézis gátló szerek által az ODC aktivitás TPA általi indukciójának gátlása teljesen megszűnt, ha a TPA-val egyidejűleg körülbelül 25-100 nmol prosztaglandin E1, E2, D2 vagy a prosztaglandin I2 6,9-thio analógját alkalmazták. Ezzel szemben az F1α és F2α prosztaglandinok, a 6-keto-prosztaglandin F1α vagy az arachidonsav akár 100 nmol dózisban is hatástalanok voltak. 17 nmol TPA alkalmazása a prosztaglandin E és F epidermális szintjének körülbelül 3-szoros növekedéséhez vezetett, és ezt a növekedést 280 nmol indometacin előkezeléssel blokkolta.
280 nmol indometacin alkalmazása minden TPA kezelés előtt jelentősen gátolta a bőrpapillómák kialakulását. A prosztaglandin E2 önmagában nem tudott sem epidermális ODC-aktivitást indukálni, sem bőrdaganatokat elősegíteni egy iniciációs/promóciós kísérletben. Megfigyelték azonban a TPA által kiváltott ODC-aktivitás prosztaglandin E2 általi erősítését.
A megállapítások, miszerint a TPA kezelést megelőzően indometacin alkalmazása gátolja a prosztaglandinok felhalmozódását, az ODC aktivitás indukcióját és a bőrpapillómák kialakulását, arra utalnak, hogy (a) az E1, E2, D2 és I2 prosztaglandinok szerepet játszhatnak az ODC aktivitás TPA általi indukciójában, és hogy (b) a TPA által indukált ODC aktivitás fontos összetevője lehet a bőrdaganat promóció mechanizmusának.