Abstract
Az euglikémiás diabetikus ketoacidózis (EDKA) ritka állapotnak számított, sajátos definícióval és kiváltó tényezőkkel. A nátrium-glükóz-kotranszporter 2 (SGLT-2) gátlók, az antidiabetikus szerek legújabb osztályának széles körű alkalmazásával azonban az EDKA ismét reflektorfénybe került. Egyre gyakrabban számolnak be releváns esetekről, valamint az EDKA mechanizmusának megismeréséről. Egyre világosabbnak tűnik, hogy az EDKA gyakoribb, mint korábban hittük. Az SGLT-2 gátlóval összefüggő EDKA azt is jelzi, hogy felül kell vizsgálni a “diabéteszes” ketoacidózisról alkotott korábbi elképzeléseinket, mivel az SGLT-2 gátló “éheztető” módon hajlamosítja a betegeket a DKA-ra. Valójában egyre több beszámoló érkezik az éhezés által kiváltott ketoacidózisról is. Ezeknek az entitásoknak a korábban “kizárólagos” nomenklatúráját és megismerését újra kell vizsgálni. Az, hogy a DKA hormonális kölcsönhatásai eltérhetnek az inzulinhiány súlyosságától, szintén az EDKA forgatókönyvét szolgálhatta. Az SGLT-2 gátlókat Kínában újonnan engedélyezték. E munka fő célja, hogy jobban megértsük a helyzetet, és frissítsük ismereteinket, különös tekintettel az EDKA patogenezisére.
1. Bevezetés
Az antidiabetikus szerek legújabb osztályát, az SGLT-2 gátlót széles körben alkalmazzák a vércukorszint, a vérnyomás és a húgysav csökkentésére kifejtett megerősítő hatásával és kedvező kardiológiai-reno kimenetellel . Ezzel együtt a DKA lehetséges mellékhatásainak kérdése . A legtöbb SGLT-2 gátlóval összefüggésbe hozott DKA euglikémiás DKA (EDKA) . Eddig az SGLT-2 gátlók az EDKA reprezentatív etiológiájává válnak, és felfokozták az érdeklődést e “régi” téma újbóli feldolgozása iránt.
Az entitás élesebb klinikai észlelése miatt több EDKA esetről számolnak be . Egyre világosabbá válik, hogy az EDKA nem is olyan ritka, mint korábban hittük. Lehetséges, hogy sok esetet nem diagnosztizáltak vagy félrediagnosztizáltak. A kínai élelmiszer- és gyógyszerhatóság két SGLT-2-gátlót, a dapagliflozint és az empagliflozint újonnan engedélyezte. A mögöttes mechanizmus jobb megértése segíteni fogja ezen új sztárgyógyszer klinikai alkalmazásának optimalizálását.
2. Az esetek bemutatása
Az elmúlt 4 év során az orvosi központunkban történt mind a 156 DKA felvételét áttekintettük, és 4 EDKA esetet azonosítottunk 2,6%-os előfordulási gyakorisággal, ami némi fényt vetne az EDKA gyakoriságára a valós klinikai munkában az SGLT-2 gátlók alkalmazása előtt. Az EDKA 4 esetét röviden a következőképpen írjuk le:
Az 1. számú beteg egy 20 éves, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő nő volt, aki bazális-bolus inzulinkezelést kapott. Az előző 3 napban torokfájása és rossz közérzete volt, és öndiagnózis szerint “influenzás” volt, amit több víz ivásával kezeltek. Mivel elment az étvágya és keveset evett, 2 napig kihagyta az étkezés előtti inzulin lispro injekciót, de továbbra is csökkentett dózisban (15 U-ról 10 U-ra) injekciózta a glargin inzulint. A fizikális vizsgálat kétoldali manduláinak mérsékelt duzzanatát mutatta ki, gennyesedésre utaló jelek nélkül, a tüdő, a szív és a has vizsgálata normális volt. Az életjelek a normális értékeken belül voltak. Vércukorszintje 10,4 mmol/l volt. Tekintettel az őszinte 1-es típusú cukorbetegségére, a sürgősségi orvos artériás vérgázvizsgálatot (ABG) rendelt el, amely 7,23-as pH-t és 14,9 mmol/l-es HCO3-értéket mutatott. A pozitív vizeletvizsgálat mellett a DKA diagnózisát állították fel. Hidratálással és kis dózisú intravénás inzulininfúzióval kezelték, valamint 5%-os dextrózzal, hogy a vércukorszintjét 7,8~14,1 mmol/l-en tartsák. Az acidózis epizódja másnapra teljesen megszűnt.
A 2-es számú beteg egy 54 éves nő volt, akinek ismert skizofréniája volt, és klozapinnal és szertralin-hidrokloriddal kezelték. Egy hónapja anorexia, polyuria és polydipsia alakult ki nála, és 2 napig tartó hányinger, hányás és hasi fájdalom miatt kísérték a sürgősségire. A megjelenéskor lassan reagált, de jól tájékozódott. A fizikális vizsgálat tachycardiát és enyhe érzékenységet mutatott a köldök alatt, izomőrzés nélkül. Az életjelek a normális értékeken belül voltak. A rutin vércukorszint-vizsgálat 9,0 mmol/l volt. A vérkép a következőket mutatta: fehérvérsejtszám (WBC) (10 × 109/l), neutrofilek (6,5 × 109/l), amiláz (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) és Cl (96 mmol/l). Hasi CT-vizsgálatot rendeltek el. Közben a beteg 0,9%-os sóoldat transzfúziót kapott antibiotikumokkal és PPI-vel (protonpumpa-gátló) együtt. A következő órában a beteg nyugtalan volt és légszomj lépett fel. Az azonnali ABG-analízis 7,15 pH-t, 23 PCO2-t, 13,9 mmol/l HCO3–t, 0,6 mmol/l plazma tejsavat, 143 mmol/l Na-t, 2,5 mmol/l K-t és 10,2 mmol/l glükózt mutatott. Vizeletvizsgálat: ketontestek (+++), glükóz (++). A hasi CT negatív lett. Ezután felvették a kórházba és DKA-val kezelték. 5%~10%-os dextrózt adtak intravénás inzulininfúzióval együtt. A metabolikus acidózis a második napon megszűnt, és a plazma amiláza könnyen csökkent. A további vizsgálatok 9,4%-os HbA1c-t, negatív GAD-antitestet és 1,71 mmol/l éhomi trigliceridet mutattak ki. A nőnél 2-es típusú diabetes mellitust diagnosztizáltak. Családjában nem volt cukorbetegség. Az elmúlt két évben bekövetkezett súlygyarapodása, valamint a kórtörténetében szereplő skizofrénia és klozapinkezelés rizikófaktornak számított. A kórházi kezelés további része eseménytelen volt, és metformin és gliclazid szedésével bocsátották haza.
A 3-as számú beteg egy 30 éves nő volt, aki 1 éve 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett. A nő 28 hetes terhes volt (G2P0, 4 évvel ezelőtti vetéléssel). Korábban metformin/sitagliptin kettős terápiában részesült, és terhessége után váltott előkevert humán inzulinkészítményre (Humulin 70/30R). Éppen erre a látogatásra volt beütemezve a második lézeres szemkezelése. Jól érezte magát, de a véletlenszerű vizeletvizsgálat 4+ ketontestet mutatott ki. Azt is bevallotta, hogy a szülészeti követés során ismételten 2+~3+ ketonuriája volt. A vizelet ketonja a felvétel után is 3+ maradt, míg a random vércukorszint 6,7 mmol/l volt. Az ABG-analízis a következőket mutatta ki: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), vér β-hidroxi-vajsav (4,2 mmol/l) és HbA1c (6,7%). Megerősítést nyert a konzisztens ketózis anionhézaggal járó metabolikus acidózis. Mivel az étkezéssel nem volt gondja, orális hidratálást alkalmaztak, valamint személyre szabott diétás javaslatokat. Eközben inzulinterápiáját átállították bazális bóluskezelésre, étkezés előtti aszpart inzulinnal (6 U) és lefekvés előtti detemir inzulinnal (8 U). A vércukorszintje kontroll alatt volt, és az ABG-eredmények javultak. A harmadik napon végzett ABG-analízis 7,36-os pH-t, 29 mmHg pCO2-t és 22 mmol/l HCO3–t mutatott. A vizeletvizsgálat 1+ ketontestet mutatott. A kórházi tartózkodás alatt megkapta a második lézerterápiát, és visszatért a helyi szülészetre utókezelésre. A 36. héten császármetszéssel egy 3,3 kg-os egészséges kisfiút szült.
A 4. számú beteg egy 54 éves férfi volt, aki 20 éve 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett. Már 8 éve CSII (folyamatos szubkután inzulininfúzió) terápiában részesült, és 3 évvel ezelőtt liraglutidot (1,2 mg/nap) is kezdett kapni. A sürgősségire küldték 2 napig tartó meléna és egyszeri hematemesis miatt. Felső gyomor-bélrendszeri vérzéssel felvették a gasztroenterológiai osztályra. Elismerte, hogy közvetlenül az epizód előtt alkoholt fogyasztott. Standard koplalást és PPI-terápiát kezdtek, valamint folyadékpótlást (főleg izotóniás sóoldatot). A CSII és a liraglutid terápiát leállították, mivel vércukorszintje alacsony maradt (5,2~12,9 mmol/l). A harmadik napon a betegnél hányinger és hányás jelentkezett, és nehézlégzése volt. A kardiális szérummarkerek normálisak maradtak, és az ABG-analízise metabolikus acidózist mutatott: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) és Cl (100,2 mmol/l). A plazma vércukorszintje 9,7 mmol/l, a vér β-hidroxi-vajsavszintje 3,1 mmol/l volt, a vizelet ketonszintje 3+ volt. A konzulens endokrinológus EDKA diagnózisát állította fel, és intravénás inzulininfúziót javasolt dextrózzal együtt, hogy a vércukorszintet 10 mmol/l körül tartsa. Tünetei enyhültek. Az acidózis 6 órán belül helyreállt. A beteg ezután folytatta a folyamatos bazális inzulininfúziót az inzulinpumpán keresztül. A gyomortükrözés duodenalis bulbáris fekélyt mutatott ki. A kórházi kezelés további része eseménytelen volt.
A 4 beteg klinikai jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Vércukorszint (mmol/l). β-HDB: β-hidroxibutir (mmol/l); TG: plazma triglicerid (mmol/l); Scr: szérum kreatinin (μmol/l); UGIH: felső gasztrointesztinális vérzés.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Megbeszélés
156 DKA felvétel során 4 beteget azonosítottunk EDKA-snak. Közülük háromnak 2-es típusú diabétesze volt, és csak egy betegnek volt 1-es típusú diabétesze. Az orvosok klinikai éberségének köszönhetően valamennyi beteg időben megkapta a diagnózist és a kezelést, mielőtt állapotuk kritikusan romlott volna. Orvosi központunk általában nem kezel gyermekbetegeket, ami megmagyarázza, hogy kevesebb 1-es típusú betegünk van. Ugyanez vonatkozik a diabéteszes terhességekre is, mivel nincs szülészeti klinikánk. Ennek ellenére az EDKA előfordulása meglepően magas, ami arra utal, hogy ez a DKA gyakoribb megnyilvánulása. Az SGLT-2 gátlók klinikai gyakorlatban való megjelenésével a patogenezisének jobb megértése szükséges a fogékony betegek és állapotok felismeréséhez.
Az EDKA-t először Munro és munkatársai írták le, mint olyan DKA epizódokat, amelyeknél a vércukorszint < 300 mg/dl és a plazma bikarbonát ≦ 10 mmol/l . Jenkins és munkatársai 1993-ban 722 DKA epizódból 23 EDKA-t (3,2%) jelentettek a Munro és munkatársai által elfogadott kritériumokkal megegyező kritériumok alapján . Ők a vércukorszint < 10 mmol/l-t javasolták a valódi EDKA glükózkritériumaként, és 0,8~1,1%-os előfordulási arányról számoltak be (a ≤ 10 mmol/l vagy ≤15 mmol/l plazma-bikarbonát kritériumtól függően) . Jelenleg az EDKA vércukorszint-kritériuma <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
Az EDKA-t korábban ritka állapotnak tekintették, amely elsősorban az 1-es típusú cukorbetegségben fordul elő. Az igazsághoz tartozik, hogy a Munro és munkatársai, valamint a Jenkins és munkatársai által tanulmányaikban közölt összes beteg (egy idős, szívinfarktusos beteg kivételével) inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedett. Ezeknek a betegeknek a saját inzulinhiánya volt az EDKA epizódok magától értetődő beállítása, a csökkentett szénhidrát és az inzulinterápia fenntartása (sok esetben megnövelt dózisokkal) volt felelős a viszonylag alacsony vércukorszintért . Kevesebb dehidratáció és a folyamatos vizelettel történő glükózvesztés szintén lehetséges hozzájáruló tényezőknek számítottak . Ez tehát a valódi euglikémiás “diabéteszes” ketoacidózis történeti jelentése.
De ez csak egy kis rész az EDKA teljes képében, így a feltételezett mechanizmus. Még a klasszikus EDKA esetek ezen alcsoportjában is , kezdettől fogva vita volt arról, hogy a “normális” glükóz az EDKA-ban részben a csökkent endogén glükóztermelésből származik-e a glükoneogenezisen keresztül vagy a fokozott vizeletveszteségből . A kérdés talán nagyrészt megoldatlan maradt . Eddig egyértelmű, hogy a máj glükóztermelésének mértéke a DKA epizódok között nagymértékben változik a csökkent és a normálistól az emelkedett mértékig , így az endogén inzulinkoncentráció is DKA epizódokban . A különböző kiváltó körülmények , mint a koplalás súlyossága vagy a dehidráció felelősek lehetnek a változatosságért . De a változatosság jelentősége az egyes betegeknél továbbra is homályban marad.
Az EDKA mechanizmusának jelenlegi főáramú megközelítései lényegében megegyeznek a több szerző által tett kezdeti feltételezésekkel . A csökkent szénhidrátbevitel inzulinopéniát és fokozott glükagonszintet okoz. A megnövekedett glukagon/inzulin arány tovább segíti a lipolízist és a ketogenezist. Eközben a szénhidráthiány és a folyamatos inzulinkezelés elősegíti az “euglikémiát” (1. ábra). Az EDKA ismert etiológiája magában foglalja a terhességet , a glikogénraktározási zavarokat , a diéta korlátozását/éhezést , valamint az alkoholt és az SGLT-2 gátlást. A mechanizmus azonban nem kétségtelen. Egyrészt nem egyértelmű az inzulinhiány és az inzulinkompenzáció. Az már jól ismert, hogy a lipolízis elnyomásához szükséges inzulinkoncentráció jóval alacsonyabb, mint ami a glükózhasznosítás elősegítéséhez szükséges , bár az is igaz, hogy az inzulin hipoglikémiás aktivitása nem rendelkezik a “küszöb” jelenséggel, míg az antilipolitikus és antiketotikus aktivitása igen . Másrészt nehéz megmondani, hogy valójában mi váltja ki az EDKA-t.
Az SGLT-2-gátlóval társuló EDKA patogenezisével kapcsolatos eddigi vizsgálatok tisztáztak néhány dolgot az EDKA-val kapcsolatban . Az SGLT-2 kompetitív gátlásával a proximális konvolúciós tubulusban az SGLT-2 gátlók blokkolják a szűrt glükóz 30~50%-ának reabszorpcióját az elsődleges vizeletből . Ennek a “szénhidrátdeficitnek” a hipoglikémiás hatását csak részben ellensúlyozza a glükoneogenezis révén megnövekedett endogén glükóztermelés (EGP) és a csökkent szöveti glükózfelszabadulás (TGD) . A glükózfelhasználásról a lipidfelhasználásra történő metabolikus eltolódás következett be, ugyanúgy, mint ami éhezés esetén történik . Az alacsonyabb vércukorszint a keringő inzulin csökkenését és a glükagon koncentrációjának növekedését okozza. Az SGLT-2 gátló önmagában serkenti a glükagon kiválasztását , ami tovább fokozza a lipolízist és a ketogenezist. A ketonok csökkent reabszorpciója szintén hozzájárul a ketonémiához . Bármilyen más kiváltó tényező, mint a stressz, a hosszan tartó koplalás miatti fokozott inzulinrezisztencia, vagy az inzulinszekréció vagy az inzulin ambiciózus csökkenése a beteget ebből a gyógyszer által kiváltott ketogén állapotból ketoacidózissá változtathatja . Bár a 2-es típusú cukorbetegségben nincs kialakult fenotípus az SGLT-2 gátlóval összefüggő EDKA-ra vonatkozóan, úgy tűnik, hogy a rosszabb β-sejtfunkciós tartalékkal , a cukorbetegség hosszabb időtartamával, a cukorbetegség rosszabb kontrolljával és az alacsonyabb BMI-vel rendelkezők fogékonyabbak az EDKA-ra , nem beszélve az 1-es típusú cukorbetegségről . Az SGLT-2 gátlók off-label alkalmazását az 1-es típusú cukorbetegségben nagyon óvatosan kell alkalmazni, és néhányan a vérben vagy a vizeletben lévő ketonok napi ellenőrzését javasolják , amit a valóságban nehéz elvégezni (az SGLT-2 gátlóval összefüggő EDKA mechanizmusát a 2. ábra szemlélteti).
Az SGLT-2 gátló által kiváltott EDKA egyik megvilágító része, hogy inkább “éhezéses”, mint “diabetikus”. Régebben nagy hangsúlyt fektettek az éhezési ketoacidózis és az EDKA közötti különbségtételre, azt állítva, hogy az utóbbi egyértelműen súlyos inzulinhiányból ered . Az SGLT-2 gátlóval társuló EDKA megkérdőjelezi a “cukorbetegség” ezen őrző jelentését. Érdekes módon néhány valódi EDKA valójában “éhezés” volt, amely cukorbeteg populációban történt . Nem irracionális azt mondani, hogy a különbségtétel valahogy a nomenklatúra és feltételes. Az SGLT-2 gátlóval összefüggő DKA az egyik illusztrációja az “éhezés” jelentőségének az EDKA-ban, mint ahogy az a tény, hogy az éhezés ritkán okoz súlyos ketoacidózist a nem diabéteszes populációban, az EDKA-hoz más hozzájárulókra, például inzulinhiányra utal.
A ketózis tehát vagy szénhidráthiány (koplalás/éhség, SGLT-2) vagy inzulinhiány által indítható be. A kezdeti ketózis ezt követő prognózisa aztán olyan egyéb tényezőktől függ, mint az inzulinhiány/kompenzáció, interkurrens betegség, terhesség és a betegszabadság kezelése. A különálló kiindulási pontok segítenek jobban bemutatni az EDKA patogenezisét (amint azt a 3. és 4. ábra mutatja).
A nem inzulinfüggő diabéteszes betegnél az éhezés okozta ketózis ritkán fejlődik a súlyos ketoacidózisig. Az olyan kiváltó tényezők, mint az izomdisztrófia , a jelentős súlyvesztés (szarkopénia) és a krónikus májbetegség súlyosbítják a glikogén kimerülését és visszafogják a glükoneogenezist kevesebb szubsztrát és rossz májfunkciós tartalék mellett. A glükózhiány meghaladja a kompenzáló inzulinrezisztenciát és a megnövekedett EGP-t. Az így kialakuló alacsony vércukorszint és a lipidhasznosításra való metabolikus eltolódás az inzulinhiánnyal együtt EDKA-hoz vezet (a nem inzulinfüggő környezetben más kiváltó tényezők által kiváltott EDKA-t röviden a 3. ábra mutatja be.)
A súlyos inzulinhiány hátterében a beteg könnyen hajlamos a ketózisra. Az inzulinrezisztencia és a stresszes időszakokban megemelkedett ellenszabályozó hormonok olyan mértékben súlyosbítják az inzulinhiányt, hogy az nem kompenzálható a betegnapi menedzsmenttel (inzulinnövelés, folyadékbevitel stb.) (Az EDKA inzulinfüggő környezetben a 4. ábrán látható). Meek és munkatársai munkája további fényt deríthet a DKA vércukorszint-szabályozására. Vizsgálatukban a hiperglükagonémia liraglutiddal vagy glükagon-neutralizáló antitesttel történő visszafordítása nem nyomja el a fokozott hepatikus glükoneogén expressziót és nem javítja a vércukorszint-kontrollt, de csillapítja a ketózist a nem kontrollált cukorbetegségben . Arra következtettek továbbá, hogy a glukagon “redundáns” mechanizmus a diabéteszes hiperglikémiában, de “állandó” hozzájárulása a ketogenezishez. A glükagon hiperglikémiás aktivitásának és ketogén hatásának szétválasztása mögött álló mechanizmus molekuláris szintű lehet (a forkhead box transzkripciós faktor 1, FOX-1, kimerülése a β-sejtekben). Ha ez igaz, akkor ez a DKA hormonális kölcsönhatásainak új perspektíváját jelentené. Súlyos inzulinhiány esetén a glükagon elsősorban a ketogenezisnek, nem pedig a glükoneogenezisnek szentelheti magát . Amikor az inzulinhiányból eredő hiperglikémia részben enyhül exogén inzulinpótlással, EDKA történik. A DKA-ban a vércukorszint ilyen egyszerűsített megközelítésével érthetőnek tűnik az az állítás is, hogy az EDKA részben kezelt DKA . Ez lehet az igazság néhány EDKA-ban az 1. típusú cukorbetegségben, ahol az “euglikémiás” és “ketoacidikus” állapot az inzulinkezelésre adott átmeneti válasz.
A terhesség ebből a szempontból az EDKA meglehetősen speciális kockázati tényezője. Bármelyik mintába beleillik . A magzati placenta mint hatékony glükózfogyasztó szövet, az anyai anyagcserében a lipidhasznosításra való áttérés következik be. Az inzulinhiány is jelentősen romlik a jelentős inzulinrezisztencia miatt mindazoktól a placentával kapcsolatos hormonoktól és más ellenszabályozó hormonoktól. Így a DKA hajlamos a terhességben gyakrabban előfordulni alacsonyabb vércukorszintek mellett . A beteg folyamatosan “glükózéhséggel” és inzulinhiánnyal küzd a terhesség alatt. Még a rövid koplalás is súlyosabb ketózist okoz a terhességben ( a “túlzott éhezés”) . Az EDKA terhességben a tünetmentes betegeknél atipikus ABG-változásokkal (terhességben gyakori a kompenzációs légzési alkalózis) félrevezetőbb lehet . A 3-as betegünknél a látszólag normális táplálkozás mellett is fennálló ketonuria a legjobb bizonyíték a “glükózéhségre” és az inzulinhiányra, ami arra utal, hogy mindvégig a ketoacidózis határán volt. Az ezt követő vizsgálat anionhézag-acidózist mutatott ki.
Összefoglalva, az SGLT-2-gátlóval összefüggő EDKA új betekintést nyújt az EDKA patogenezisének mechanizmusába. Segít azonosítani a hajlamos, hajlamosító jellemzőkkel rendelkező, fogékony betegeket. Gyakorlati szempontból még számos kérdés vár további tisztázásra; például mi a pontos mechanizmusa az SGLT-2 gátlók abbahagyását követően egyes esetekben elhúzódó glükozuria, sőt a visszatérő ketoacidózisnak ? Mi a klinikai jelentősége az SGLT-2 gátlókkal egyidejűleg alkalmazott olyan gyógyszereknek, amelyek hatással lehetnek az inulin/glükagon szekrécióra, mint a sztatinok és az ACEI (angiotenzin konvertáló enzim gátlók) ? Az EDKA szempontjából pedig a metformin és az SGLT-2 gátlók kombinációja mindenképpen bonyolítja a helyzetet .