Pharmacotherapeutic Group: Antihisztaminok szisztémás alkalmazásra, egyéb antihisztaminok szisztémás alkalmazásra. ATC-kód: RO6AX29.
Farmakológia: Farmakodinamika: A bilasztin nem szedáló, hosszú hatású hisztamin antagonista, szelektív perifériás H1 receptor antagonista affinitással és nem affinitással a muszkarin receptorokhoz.
A bilasztin 24 órán keresztül gátolta a hisztamin által kiváltott savós és fellángoló bőrreakciókat egyszeri adagokat követően.
A felnőtt és serdülőkorú, allergiás rhinoconjunctivitisben (szezonális és évelő) szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a bilasztin 20 mg naponta egyszer, 14-28 napon keresztül adva hatékonyan enyhítette az olyan tüneteket, mint a tüsszögés, orrfolyás, orrviszketés, orrdugulás, szemviszketés, könnyezés és szemvörösség. A bilasztin 24 órán keresztül hatékonyan kontrollálta a tüneteket.
A krónikus idiopátiás csalánkiütésben szenvedő betegeken végzett két klinikai vizsgálatban a 28 napon keresztül naponta egyszer alkalmazott 20 mg bilasztin hatékonyan enyhítette a viszketés intenzitását, a hólyagok számát és méretét, valamint a betegek csalánkiütés okozta kellemetlenségeit. A betegek alvási körülményei és életminősége javult.
A bilasztinnal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek klinikailag releváns QTc-intervallum-meghosszabbodást vagy egyéb kardiovaszkuláris hatást, még napi 200 mg-os (a klinikai dózis 10-szerese) dózisban, 7 napon keresztül, 9 alany esetében sem, illetve akkor sem, ha P-gp-gátlókkal, például ketokonazollal (24 alany) és eritromicinnel (24 alany) együtt adták. Emellett 30 önkéntes bevonásával alapos QT-vizsgálatot végeztek.
A kontrollált klinikai vizsgálatokban az ajánlott napi egyszeri 20 mg-os adagban a bilasztin CNS-biztonsági profilja hasonló volt a placebóéhoz, és a szomnolencia előfordulása statisztikailag nem különbözött a placebóétól. A bilasztin legfeljebb 40 mg q.d. dózisban nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt a klinikai vizsgálatokban, és nem befolyásolta a vezetési teljesítményt egy standard vezetési tesztben.
A II. és III. fázisú vizsgálatokba bevont idősebb betegek (≥ 65 év) nem mutattak különbséget a hatékonyságban vagy biztonságosságban a fiatalabb betegekhez képest.
Pediatrikus populáció: A klinikai fejlesztésbe serdülőket (12-17 évesek) vontak be. A klinikai vizsgálatok során 128 serdülő kapott bilasztint (81-en az allergiás rhino-conjunctivitisben végzett kettős vak vizsgálatokban). További 116 serdülőkorú alanyon randomizálták az aktív komparátorokat vagy placebót. A felnőttek és a serdülők között nem volt különbség a hatékonyság és a biztonságosság tekintetében.
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a BILAXTEN-nel a gyermekpopuláció egy alcsoportján végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét az allergiás rhino-conjunctivitis és a csalánkiütés kezelésében (lásd Gyermekgyógyászati alkalmazás az Adagolás & Adagolás
alatt).
Farmakokinetika: Felszívódás: A bilasztin szájon át történő beadást követően gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő kb. 1,3 óra. Felhalmozódást nem észleltek. A bilasztin orális biológiai hasznosulásának átlagértéke 61%.
eloszlás: In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin a Pgp (lásd a Kölcsönhatások menüpont alatt a ketokonazollal, eritromicinnel és diltiazemmel való kölcsönhatást) és az OATP (lásd a Kölcsönhatások menüpont alatt a grapefruitlével való kölcsönhatást) szubsztrátja. Úgy tűnik, hogy a bilasztin nem szubsztrátja a BCRP transzporternek vagy az OCT2, OAT1 és OAT3 vese transzportereknek. In vitro vizsgálatok alapján a bilasztin várhatóan nem gátolja a következő transzportereket a szisztémás keringésben: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 és NTCP, mivel a P-gp, OATP2B1 és OCT1 esetében csak enyhe gátlást észleltek, becsült IC50 ≥ 300 μM, ami jóval magasabb, mint a számított klinikai plazma Cmax, ezért ezek a kölcsönhatások klinikailag nem lesznek relevánsak. Ezen eredmények alapján azonban nem zárható ki a bélnyálkahártyán jelen lévő transzporterek, pl. a P-gp bilasztin általi gátlása.
Terápiás dózisokban a bilasztin 84-90%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció: A bilasztin in vitro vizsgálatokban nem indukálta vagy gátolta a CYP450 izoenzimek aktivitását.
Elimináció: Egy egészséges önkénteseken végzett tömegmérleg-vizsgálat során 20 mg 14C-bilastin egyszeri adagjának beadását követően a beadott adag közel 95%-a a vizeletben (28,3%) és a székletben (66,5%) változatlan bilasztin formájában visszanyerhető volt, ami megerősíti, hogy a bilasztin nem metabolizálódik jelentősen az emberben. Az egészséges önkénteseken számított átlagos eliminációs felezési idő 14,5 óra volt.
Linearitás: A bilasztin lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált dózistartományban (5-220 mg), alacsony interindividuális változékonysággal.
Veseelégtelenség: Veseelégtelenségben szenvedő alanyokon végzett vizsgálatban az átlagos (SD) AUC0-∞ 737,4 (±260,8) ngxhr/ml-ről (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) 737,4 (±260,8) ngxhr/ml-re emelkedett az egészségkárosodás nélküli alanyoknál (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2): 967,4 (±140,2) ngxhr/ml az enyhe károsodással (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml a közepesen károsodott (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) és 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml a súlyosan károsodott (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2) alanyokban. A bilasztin átlagos (SD) felezési ideje 9,3 óra (± 2,8) volt károsodás nélküli alanyoknál, 15,1 óra (± 7,7) enyhe károsodásban szenvedő alanyoknál, 10,5 óra (± 2,3) közepesen károsodott alanyoknál és 18,4 óra (± 11,4) súlyos károsodásban szenvedő alanyoknál. A bilasztin vizelettel történő kiválasztása 48-72 óra elteltével minden alanynál lényegében teljes volt. Ezek a farmakokinetikai változások várhatóan nem befolyásolják klinikailag relevánsan a bilasztin biztonságosságát, mivel a veseelégtelenségben szenvedő betegek bilasztin plazmaszintje még mindig a bilasztin biztonságossági tartományán belül van.
Májelégtelenség: Nincsenek farmakokinetikai adatok májkárosodásban szenvedő alanyok esetében. A bilasztin nem metabolizálódik emberben. Mivel a veseelégtelenséggel kapcsolatos vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a veseelimináció nagymértékben hozzájárul az eliminációhoz, az epeúti kiválasztás várhatóan csak kis mértékben vesz részt a bilasztin eliminációjában. A májfunkció változásainak várhatóan nincs klinikailag releváns hatása a bilasztin farmakokinetikájára.
Idősebbek: Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre 65 évnél idősebb alanyokról. A bilasztin PK-ját illetően nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbségeket 65 év feletti időseknél a 18 és 35 év közötti felnőtt populációhoz képest.
Pediatrikus populáció: Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok serdülőknél (12-17 éves korig), mivel a készítmény esetében a felnőtt adatokból történő extrapolációt tartották megfelelőnek.
Toxikológia: Preklinikai biztonsági adatok:
A bilasztinnal kapcsolatos nem klinikai adatok nem mutatnak különleges veszélyt az emberre nézve a biztonságossági farmakológiai, ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciálra vonatkozó hagyományos vizsgálatok alapján.
A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a bilasztinnak a magzatra gyakorolt hatásait (beültetés előtti és utáni veszteség patkányokban és a koponyacsontok, a szegycsontok és a végtagok hiányos elcsontosodása nyulakban) csak anyai toxikus dózisoknál figyelték meg. A NOAEL-értékeknél az expozíciós szintek kellően (> 30-szorosan) meghaladják az ajánlott terápiás dózisban történő emberi expozíciót.
Patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban a szájon át 1000 mg/kg/nap mennyiségig szájon át adagolt bilasztin nem váltott ki semmilyen hatást a női és hím szaporítószervekre. A párzási, termékenységi és vemhességi mutatókat nem befolyásolták.
Mint az autoradiográfiás gyógyszerkoncentráció-meghatározással végzett, patkányokon végzett eloszlási vizsgálatból kiderült, a bilasztin nem halmozódik fel a központi idegrendszerben.