A primer hyperchylomicronaemia szindróma vagy a Fredrickson-osztályozás szerinti 1-es típusú hyperlipoproteinaemia (HLP-1) egy genetikai rendellenesség, amelyet a vér triglicerid- és chylomicronszintjének jelentős emelkedése jellemez, ami a pancreatitis és más szövődmények nagy kockázatát okozza.1 A szindrómát a lipoprotein lipáz (LPL) enzimet kódoló gén mutációi, vagy ritkábban az LPL működéséhez szükséges egyéb fehérjéket kódoló gének mutációi okozzák.2 Az állapotot általában gyermekkorban diagnosztizálják,1 olyan életkorban, amelyben a lipidcsökkentő gyógyszerek alkalmazása ellentmondásos.
Egy hároméves kislány esetéről számolunk be, akinek a családjában nem volt vérrokonsági vagy primer hiperlipidémia, és akit kétéves és 10 hónapos korában mért súlyos hipertrigliceridémia (8492 mg/dl) és hiperkoleszterinémia (584 mg/dl) miatt utaltak be. A fizikális vizsgálat 17 kg súlyt, 98 cm magasságot és 17,7 kg/m2 testtömegindexet mutatott ki (a 90. és 97. percentilis között). Az arcon, a vállakon, a fenéken, valamint a felső és alsó végtagokon kitörő xantómákat találtak. A szemfenék vizsgálata lipemia retinalis-t, a hasi tapintás pedig hepatomegáliát mutatott, splenomegália nélkül. Az ismételt lipidprofil-vizsgálatok lakteszcens plazmát mutattak ki, amely 475 mg/dl összkoleszterint, 4727 mg/dl triglicerideket és 32 mg/dl HDL-koleszterint tartalmazott. A lipoprotein elektroforézis csak a chylomikronok kifejezett emelkedését mutatta ki. A teljes vérkép normokróm, normocitás vérszegénységet mutatott (10,2 g/dl). A hasi ultrahangvizsgálat hepatomegáliát igazolt.
A beteg klinikai tünetei és a kiegészítő vizsgálatok adatai alapján a betegnél HLP-1-et diagnosztizáltak, és zsírszegény diétát (18 g/nap), valamint középláncú trigliceridek (napi 30 ml salátában) adását írták elő. Ennek ellenére a beteget két hónapos kezelés után újra felkeresték hasi fájdalom miatt, és a vizsgálat 3273 mg/dl trigliceridszintet mutatott ki. A májenzimek vagy az amiláz emelkedése nem volt kimutatható. A tartósan fennálló hipertrigliceridémia miatt a betegnek ciprofibrátot írtak fel, napi 50 mg-ot vacsora után, amely a kezelés négy hónapja alatt jelentős klinikai javulást ért el. A lipidszintek a következők voltak: 191 mg/dl összkoleszterin, 169 mg/dl triglicerid, 44 mg/dl HDL-koleszterin és 112 mg/dl LDL-koleszterin. A transzamináz- és kreatin-foszfokináz-szintek nem emelkedtek.
A genetikai elemzés nem talált változást az apolipoprotein C-II (APOC2), az apolipoprotein A-V (APOA5) és a GPIHBP1 (az LPL-t a kapillárisokba szállító fehérje, amely platformként szolgál az ezen enzim által közvetített chylomicron-hidrolízishez) génszekvenciájában. Az LPL-gén (LPL) elemzése a promóter 1-281C??T variánsát mutatta ki, amely nem társult semmilyen mutációval.
A ciprofibrátkezelés két éve után a betegnél nem jelentkeztek újabb hasi fájdalom epizódok vagy új eruptív xantómák. A lipidszintek a legutóbbi vizsgálat során 212 mg/dl összkoleszterin, 307 mg/dl trigliceridek, 112 mg/dl LDL és 37 mg/dl HDL voltak.
Gyermekeknél a hipertrigliceridémia definíciója szerint a plazma trigliceridszintje meghaladja az életkorra és nemre vonatkozó 95. percentilt, és a HLP-1 a legjobb példa a súlyos hipertrigliceridémiára3 . A HLP-1 autoszomális recesszív öröklődésű rendellenesség, ezért az elsőfokú rokonok szűrése szükséges. Betegünknek azonban nem voltak testvérei, és szüleinél nem volt lipidprofil-változás. Meg kell jegyezni, hogy az LPL-gén 1-281C??T promóter-változatáról nem számoltak be az irodalomban, de ez nem okozhatta a betegnél talált hipertrigliceridémiát, mivel nem okoz változást az aminosav-szekvenciában, és ezért nem károsítja az LPL működését. Ezzel kapcsolatban Surendran és munkatársai2 86, a hipertrigliceridémia súlyos formáiban szenvedő személynél kimutatták, hogy az esetek 26%-ában közös variánsokat találtak az LPL-ben és az APOA5-ben, 21%-ban pedig nem találtak mutációt. Ezek az adatok új utakat nyitnak a triglicerid-anyagcserét szabályozó új jelölt gének tanulmányozására. A genotípus és a fenotípus között nincs összefüggés, de a HLP-1-ben szenvedő nőknél gyakran fordul elő vérszegénység,4 ami betegünknél is megfigyelhető volt.
Az alapvető kezelés a diétás zsírok napi 20 g-nál nem többre történő korlátozásából áll5; ennél a gyermekbetegnél azonban a diéta betartása rossz volt az alacsony ízletesség miatt. A középláncú trigliceridek alkalmazása is ajánlott, mivel ezek a véráramba úgy jutnak be, hogy nem épülnek be a chylomicronokba.5
A hipertrigliceridémia kezelésére a fibronsav-származékok (fibrátok) ajánlottak. Ezek a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor alfa agonistái, és csökkentik az extracelluláris trigliceridszintet az LPL-gén transzkripciójának indukálásával és az LPL-gátló apolipoprotein C-III gén expressziójának csökkentésével.6 Tudomásunk szerint az irodalomban nem számoltak be ciprofibráttal kezelt HLP-1 esetről. Bizonyított azonban a gemfibrozil 300 mg hatékony és biztonságos alkalmazása két hét- és négyéves HLP-1-es gyermeknél.7 Ezekben az esetekben nem végeztek genotipizálást, de bizonyíték van arra, hogy az APOA5 heterozigóta mutációjával rendelkező betegek megfelelően reagálnak a gyógyszeres kezelésre.4 Lehetséges tehát, hogy a HLP-1-es betegeknél a fibrátokra adott válasz a jelentős reziduális LPL-aktivitás meglététől függ.
A fibrátok alkalmazásából származó fő káros hatások gasztrointesztinálisak. Wheeler és munkatársai8 prospektív, randomizált vizsgálatot végeztek 14 familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő, bezafibráttal kezelt gyermeken, és jó tolerálhatóságot és sem a növekedésre, sem a pubertás fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem találtak.
Már vannak olyan bizonyítékok, amelyek a génterápia alkalmazását támogatják HLP-1-es betegeknél. Az új szerekhez való hozzáférés korlátozott, és a génterápia alkalmazásához az LPL-gén okozó mutációjának kimutatása és az LPL-tömeg hiánya szükséges, így betegünket mint megfelelő jelöltet elvetették volna. A fibrátok alkalmazásával kombinált táplálkozási kezelés ezért hatékony és biztonságos lehetőség lehet a primer hyperchylomicronaemia szindrómában szenvedő gyermekeknél.
Összeférhetetlenség
A szerzőknek a kézirathoz kapcsolódóan nincs összeférhetetlenségi okuk.