Distal 7q11.23 Duplication, an Emerging Microduplication Syndrome: A Case Report and Further Characterisation

Abstract

A kromoszóma 7q11.23 duplikáció szindróma egy jól ismert szindróma, amely a Williams-Beuren kritikus régióban található azonos gének duplikációjával jár. 2010-ben azonban 4 olyan betegről számoltak be, akiknél csak a HIP1 és YWHAG génekben volt mikroduplikáció. Ezt disztális 7q11.23 duplikációnak (dup7q11.23D) nevezzük. Itt az ötödik de novo, dup7q11.23D-vel rendelkező betegről számolunk be, akinek tünetei az YWHAG túlexpressziójával magyarázhatók, ahogy azt nemrégiben egerekben és elhízott betegekben kimutatták. Végül további vizsgálatokra lesz szükség ennek az újonnan kialakuló mikroduplikációs szindrómának a körülhatárolásához.

© 2016 S. Karger AG, Basel

A 7q11.23 kromoszóma régiója széles körben elismert, mivel tartalmazza a Williams-Beuren mikrodeléció (MIM 194050) és a mikroduplikáció (MIM 609757) szindrómákhoz vezető kritikus géneket . Az alacsony kópiaszámú ismétlődések (LCR) 3 fő csoportja szegélyezi, amelyeket proximálisnak (LCR-P), centrálisnak (LCR-C) és disztálisnak (LCR-D) neveztek el, és számos, nagymértékben átírt gént foglal magában. Valóban, génsűrűsége és transzkripciós rátája jelentősen magasabb a 7-es kromoszóma más szegmenseivel összehasonlítva. Eddig az LCR-P és az LCR-C közötti géneket jelölték meg e 2 rendellenesség okozójaként, elsősorban az ELN-t, a GTF2I-t és a GTF2IRD1-et . Ezt követően 2010-ben a disztális rész (az LCR-C és az LCR-D közötti) deléciót más entitásként azonosították, amelyet disztális 7q11.23 kromoszóma deléciónak (MIM 613729) neveztek el. A HIP és YWHAG gének haploinsufficienciája kritikusnak bizonyult az említett mikrodeléciós szindróma megnyilvánulásaiban. Bár Ramocki és munkatársai 4, a HIP vagy a HIP/YWHAG duplikációjával rendelkező beteget is leírtak, amelyek nem az LCR-P és az LCR-C közötti géneket foglalták magukban, nem volt bizonyíték e gének túlexpressziójának jelentőségére. Cornell és munkatársai azonban nemrégiben erős bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az YWHAG duplikációja neuronális migrációs késést okoz egerek fejlődő agykéregében, hasonló módon, mint az YWHAG knockdownja. Itt az ötödik olyan betegről számolunk be, akinél disztális 7q11.23 duplikáció (dup7q11.23D) található, és bemutatjuk azokat a megnyilvánulásokat, amelyek ezt az újonnan kialakuló mikroduplikációs szindrómát jellemezhetik.

Beteg és módszerek

Klinikai beszámoló

Egy 16 éves nőbeteg elhízás, enyhe értelmi késés, agresszivitás, valamint figyelemhiányos hiperaktivitás, szorongásos és impulzív kontrollzavarok miatt Prader-Willi-szindróma gyanújával került be hozzánk egy pszichiátriai osztályról. Nem vér szerinti egészséges szülők második gyermeke; édesanyja alacsonyabb IQ-val és normális fizikai fenotípussal rendelkezik. Az idősebb testvérnél bipoláris zavart diagnosztizáltak; nem volt hajlandó részt venni ebben a vizsgálatban, és elutasított minden genetikai elemzést. Páciensünk perinatális anamnézise normális volt, de később a szülők beszámolója szerint globális fejlődési elmaradást mutatott. A neurológiai vizsgálatok normális EEG-t és agyi CT-t mutattak ki. Egyéves kora óta elhízás, hyperphagia és inzulinrezisztencia manifesztálódott nála, amit metforminnal kezeltek. Jelenleg anxiolitikus és antipszichotikus gyógyszerekkel, valamint hangulatstabilizátorokkal kezelik. A fizikális vizsgálat során magassága 165 cm (64. percentilis), súlya 76,5 kg volt. Így a BMI-je az elhízott tartományban volt, 28,1 (96. percentilis). Enyhe arcdiszmorfizmusokat mutatott, mint például széles arc, egyenes szemöldök, mélyen ülő szemek, kiálló orrhegy, magasan ívelt szájpadlás, valamint enyhe szisztolés szívzörej (1A ábra). Az echokardiográfia nem mutatott ki rendellenességet a szív szerkezetében. A kislány fejlődési mérföldkövei, a család IQ-értékei, valamint a beteg növekedési görbéje és inzulinszintje nem állt rendelkezésre.

Módszerek

A vérmintákat (5 ml) etiléndiamin-tetraecetsavas csövekbe gyűjtöttük a DNS extrakcióhoz és heparinos csövekbe a kromoszómaelemzéshez. A páciensből és szüleiből a Wizard Genomic DNA Purification Kit segítségével vontunk ki DNS-t a gyártó protokollja szerint (Promega, Madison, Wis., USA). Csak a betegnél végeztünk hagyományos kromoszómaelemzést és SNRPN-metilációs vizsgálatokat metiláció-érzékeny PCR-analízis (MS-PCR) segítségével, míg a lányt és szüleit kromoszóma-mikroarray és MLPA-elemzésekkel vizsgáltuk. A metafázisú kromoszómaszórásokat a beteg limfocitákból nyertük hagyományos módszerekkel, és a GTG-sávos kromoszómákat 550 sávos szinten elemeztük. Az MS-PCR-t a Kubota és munkatársai által a Prader-Willi-szindróma gyanújának vizsgálatára ajánlott módon végeztük. Ezt követően kromoszómális microarray-elemzést végeztünk az Agilent 8x60K, ISCA design platform (Agilent Technologies, Santa Clara, Calif., USA) segítségével, és minden eljárást a gyártó utasításai szerint végeztünk. Az elemzést az Agilent CytoGenomics szoftver és annak ADM-2 algoritmusa segítségével végeztük. Végül MLPA-t végeztünk a leletek megerősítésére 250 ng genomiális DNS-sel a SALSA P029 Williams-Beuren-szindróma probemix (MRC-Holland, Amszterdam, Hollandia) segítségével, a gyártó utasításait követve. Az amplifikált szondákat egy automatizált kapilláris rendszerrel (ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokió, Japán) detektáltuk, és az eredményeket a Coffalyser szoftverrel (MRC-Holland) elemeztük, amelyeket a normál kontrollokhoz standardizáltunk. A <0,7-es MLPA-arányt mutató géneket deléciónak, az ≥0,7 és ≤1,3 arányokat normálisnak, míg az összes >1,3 arányt duplikációnak tekintettük.

Eredmények

A kezdeti kiértékelések mind normális kariotípust, mind Prader-Willi-szindrómás MS-PCR-analízist mutattak a betegnél. A kromoszóma microarray technika 1,7 Mb-os duplikációt mutatott ki a 7q11.23 régióban, amely nem veszélyeztette az ELN-t, hanem egy távolabbi részét (átlagos log2 arány = 0,55; 74,481,481-76,214,077 bp; genom assembly GRCh37/hg19; 1B ábra). Ezt a CNV-t több mint 98%-os hasonlóságú szegmentális duplikáció korlátozza, amely több mint 30 UCSC-gént foglal magában, köztük a HIP1-et és a YWHAG-ot (1C ábra). Ezt a disztális duplikációt megerősítette az MLPA a Williams-Beuren-szindróma esetében, amely csak a POR és a HSPB1 géneknél található 5 szonda esetében mutatott ki >1,35 átlagos arányt (1C ábra). Mindkét szülőt mindkét technikával megvizsgálták, és normális eredményeket kaptak (az adatok nem láthatóak).

Diszkusszió

Az 1. táblázatban látható, úgy tűnik, hogy a dup7q11.23D túlnyomórészt neuropszichiátriai fenotípust mutat, néhány diszmorf jellegzetességgel. Érdekes módon az YWHAG duplikációval rendelkező 3 betegnél figyelemhiányos hiperaktivitási zavar és agresszivitás manifesztálódott, míg a csak a HIP1 érintettségét mutató 2 betegnél központi idegrendszeri eltérések, köztük egy daganatos betegség is előfordult. Az YWHAG duplikációja egerekben az agyfejlődés különböző szakaszaiban a piramisneuronok késleltetett vándorlását okozza az agykéreg külső rétegeibe. Ez a neuronális migráció lokomóciós szakaszának deficitjével magyarázható, nem pedig megváltozott neurogenezissel, ami a mikrotubulusok dinamikájának kóros változásait tükrözheti. Fontos, hogy ez az aberráció rendkívül hasonló volt a magzati egerek agyában megfigyelthez, amikor az YWHAG gént kiütötték, ami azt tükrözi, hogy e gén fehérjetermékének megfelelő dózisa szükséges a normális agyfejlődéshez . Továbbá a betegünknél megfigyelt elhízás is magyarázható ennek a génnek a túlexpressziójával, amint azt Capobianco és munkatársai kimutatták, mivel ez a gén is részt vesz mind a sejtek inzulin által közvetített glükóztranszportban, mind a lipidanyagcserében. Ami a HIP1-et illeti, kimutatták, hogy fehérjéje agydaganatokban túlreprezentált , ami magyarázatot adhat arra, hogy a 2. betegnél miért alakult ki gerincvelői schwannóma. Mindazonáltal nem világos, hogy a HIP1 duplikáció hogyan járulhat hozzá a neuropszichiátriai fenotípushoz, noha a 7q11.23 régió ezen részének géndózisa jelentősen fontos lehet az idegi fejlődés szempontjából .

Bár esetünket korai lenne összehasonlítani a Williams-Beuren-duplikáció szindrómával, és figyelembe véve betegünk és a Ramocki et al. által közölt betegek teljes klinikai adatait. nem álltak rendelkezésre és nem voltak jól körülhatárolva, ez a mikroduplikáció a Williams-Beuren duplikációhoz képest kevesebb veleszületett rendellenességgel és diszmorfiás jellegzetességgel járhat . Ez magyarázatot adhat arra, hogy a teljes 7q11.23 régió duplikációjával rendelkező betegek egy része (1C ábra) miért nem mutatott súlyosabb fenotípust a rövidebb duplikációval rendelkező betegekhez képest .

Végezetül, és a Williams-Beuren delécióhoz/duplikációhoz hasonlóan, a nemallelikus homológ rekombináció a legvalószínűbb mechanizmus, amely a dup7q11.23D kialakulását a flankáló LCR-ek nagyfokú hasonlósága miatt magyarázza. Ez a mechanizmus magyarázhatja e régió inverzióját is, amely mind a Williams-Beuren-szindróma, mind a 7q11.23 duplikáció hajlamosító tényezője . Bár az anyát a jövőben tesztelni kell erre az átrendeződésre, és a fia genetikai státusza ismeretlen, feltételezhetjük, hogy az anya hordozza ezt az inverziót, és a lány testvére is örökölte ezt a duplikációt vagy egy hasonlót. Ráadásul az anyának nincsenek feltűnő arcvonásai, ami egybevág azzal, hogy a 7q11.23 inverzió nem járhat súlyos klinikai tünetekkel . A közelmúltban azonban bebizonyosodott, hogy a “topológiailag asszociáló tartomány”, azaz a genom távoli és egymástól elkülönült, azonos enhancereken, promótereken és transzkripciós gépezeten osztozó régióinak kromoszómális átrendeződések általi megszakítása génmiszexpressziót és betegséget okozhat . Így ez a helyzet megmagyarázhatja az alacsonyabb IQ, de normális fizikai fenotípus klinikai gyanúját az anyánál. Végezetül arra bátorítunk más klinikusokat, hogy hasonló amplifikációval rendelkező betegekről számoljanak be, hogy körülhatárolhassuk és megállapíthassuk a hosszú távú gondozásra vonatkozó klinikai irányelveket.

Köszönet

Megköszönjük a betegnek és családjának az együttműködést.

Etikai nyilatkozat

A szerzőknek nincs etikai konfliktus, amit nyilvánosságra kellene hozniuk.

Feljelentési nyilatkozat

A szerzőknek nincs bejelenteni való érdekellentétük.

Author Contacts

Cikk/közlemény részletei

Copyright / Gyógyszeradagolás / Jogi nyilatkozat

Copyright: Minden jog fenntartva. A kiadó írásbeli engedélye nélkül a kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, nem reprodukálható vagy hasznosítható semmilyen formában vagy bármilyen elektronikus vagy mechanikus eszközzel, beleértve a fénymásolást, a rögzítést, a mikromásolást, vagy bármilyen információtároló és -kereső rendszerrel.
Drogadagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányrendeletek változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) nyilatkozatai, véleményei és adatai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy vagyoni kárért.