FELSZÓLÍTÁSOK
Általános
A fluorouracil egy rendkívül toxikus gyógyszer, amelynek biztonságossága szűk. Ezért a betegeket gondosan felügyelni kell, mivel a terápiás válasz nem valószínű, hogy a toxicitás bizonyos jelei nélkül bekövetkezik.Súlyos hematológiai toxicitás, gyomor-bélrendszeri vérzés és akár halál is lehet a fluorouracil alkalmazásának következménye a betegek gondos kiválasztása és az adag gondos beállítása ellenére. Bár a súlyos toxicitás valószínűbb a rossz kockázatú betegeknél, esetenként még viszonylag jó állapotban lévő betegeknél is előfordulhat haláleset.
A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a toxicitás alábbi jelei közül valamelyik megjelenik:
- Stomatitis vagy nyelőcső-garatgyulladás, az első látható jelnél.
- Leukopénia (WBC 3500 alatt) vagy gyorsan csökkenő fehérvérsejtszám.
- Hányás, csillapíthatatlan.
- Hasmenés, gyakori székletürítés vagy vizes széklet.
- Gasztrointesztinális fekély és vérzés.
- Trombocitopénia (vérlemezkék 100 000 alatt).
- Vérzés bármely helyről.
Az 5-fluorouracil adása összefüggésbe hozható a palmar-plantarerythrodysesthesia szindróma, más néven kéz-láb szindróma kialakulásával. Ezt a szindrómát a kezek és lábak bizsergő érzésével jellemezték, amely a következő néhány napban tárgyak kézben tartásakor vagy járáskor jelentkező fájdalomig fokozódhat. A tenyér és a talp szimmetrikusan megduzzadt, anderythematózissá vált, a disztális ujjpercek érzékenységével, esetleg hámlással kísérve.A terápia megszakítása után 5-7 nap alatt fokozatos megszűnés következik be. Bár a piridoxin a beszámolók szerint javítja a palmar-plantaris erythrodysesthesia szindrómát, biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg.
Laborvizsgálatok
A fehérvérsejtszám differenciáldiagnózissal minden adag előtt ajánlott.
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Karcinogenezis
A fluorouracil karcinogén potenciáljának értékelésére nem végeztek állatokon végzett hosszú távú vizsgálatokat. Azonban nem volt bizonyíték a rákkeltő hatásra patkányok kis csoportjainál, amelyeknek 52 héten át heti 5 napon át 0,01, 0,3, 1 vagy 3 mg/patkány dózisban adtak fluorouracilt szájon át, majd ezt követően hat hónapos megfigyelési időszak következett. Más vizsgálatokban 33 mg/kg fluorouracilt adtak intravénásan hím patkányoknak hetente egyszer 52 héten keresztül, majd a hátralévő életük során megfigyelték őket, és nem volt bizonyíték a rákkeltő hatásra. Nőstény egereknek 16 héten keresztül hetente egyszer 1 mg fluorouracilt adtak intravénásan, és ez nem volt hatással a tüdőadenomák előfordulására. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet értékelni a fluorouracil emberre gyakorolt rákkeltő kockázatát.
Mutagenezis
Egerek embriójából származó fibroblasztok onkogén átalakulását in vitro indukálta a fluorouracil,de az onkogenitás és a mutagenitás közötti kapcsolat nem egyértelmű. A fluorouracil mutagénnek bizonyult a Salmonella typhimurium számos törzsére, beleértve a TA 1535, TA 1537 és TA 1538 törzseket, valamint a Saccharomyces cerevisiae-re, bár a Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 és TA 100 törzseknél nem találtak mutagén hatásra utaló jeleket. Ezenkívül pozitív hatást figyeltek meg az egér csontvelősejtjein végzett mikronukleusz tesztben, és a fluorouracil nagyon magas koncentrációban kromoszómatöréseket okozott hörcsög fibroblasztokban in vitro.
A termékenység károsodása
A fluorouracilt nem vizsgálták megfelelően állatokon ahhoz, hogy értékelni lehessen a termékenységre és az általános reprodukciós teljesítményre gyakorolt hatását. Kimutatták azonban, hogy 125 vagy 250 mg/kg-os dózisok intraperitoneálisan beadva kromoszóma-rendellenességeket és a spermatogónia kromoszómális szerveződésének változásait idézik elő patkányokban. A spermatogonialis differenciálódást is gátolta a fluorouracil, ami átmeneti meddőséget eredményezett. Azonban egy olyan egértörzsön végzett vizsgálatok során, amely érzékeny a spermiumfej-rendellenességek előidézésére számos kémiai mutagénnek és karcinogénnek való kitettség után, a fluorouracil nem okozott rendellenességeket akár 80 mg/kg/nap orális dózisban sem. Nőstény patkányoknál a fluorouracil intraperitoneálisan, heti 25 vagy 50 mg/kg dózisban 3 héten át az oogenezis preovulatórikus fázisában beadva jelentősen csökkentette a termékeny párosodások előfordulását, késleltette a beültetés előtti és utáni embriók fejlődését, növelte a beültetés előtti letalitás előfordulását, és kromoszóma-rendellenességeket okozott ezekben az embriókban. Egy nyulakon végzett korlátozott vizsgálatban a fluorouracil egyszeri 25 mg/kg-os dózisa vagy napi 5 db 5 mg/kg-os dózisa nem volt hatással az ovulációra, úgy tűnt, hogy nem befolyásolja a beültetést, és csak korlátozott hatással volt a zigóta pusztulására. Az olyan vegyületek, mint a fluorouracil, amelyek beavatkoznak a DNS-, RNS- és fehérjeszintézisbe, várhatóan kedvezőtlenül hatnak a gametogenezisre.
Terhesség
D terhességi kategória.
Valamint a figyelmeztetések.
Nonteratogén hatások
A fluorouracil peri- és posztnatális fejlődésre gyakorolt hatását állatokon nem vizsgálták.Azonban kimutatták, hogy a fluorouracil átjut a placentán és patkányban a magzati keringésbe kerül.A fluorouracil beadása patkányokban fokozott reszorpciót és embrioletalitást eredményezett. Majmoknál a 40 mg/kg-nál nagyobb anyai dózisok a fluorouracilnak kitett összes embrió abortuszát eredményezték. A DNS-, RNS- és fehérjeszintézist gátló vegyületek várhatóan káros hatást gyakorolnak a peri- és posztnatális fejlődésre.
Szoptató anyák
Nem ismert, hogy a fluorouracil kiválasztódik-e az emberi tejben. Mivel a fluorouracil gátolja a DNS-, RNS- és fehérjeszintézist, az anyáknak nem szabad szoptatniuk, amíg ezt a gyógyszert kapják.
GYermekeknél történő alkalmazás
A biztonságosságot és a hatékonyságot gyermekeknél nem állapították meg.