A Liber Pontificalis szerint Görögországban született és filozófus volt; ez azonban bizonytalan, és a modern nyugati történészek vitatják, azzal érvelve, hogy a Liber Pontificalis szerzői összekeverik őt a kortárs szerző Xystusszal, aki a püthagoreizmus görög tanítványa volt.
II. Sixtus helyreállította a kapcsolatokat az afrikai és keleti egyházakkal, amelyeket elődje az eretnek keresztségnek a novatianizmus eretneksége által felvetett kérdése miatt szakított meg.
A Valerianus császár alatti üldözések során 258-ban számos püspököt, papot és diakónust végeztek ki. II. Sixtus pápa ennek az üldözésnek egyik első áldozata volt, akit augusztus 6-án lefejeztek. Hat diakónussal – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus és Agapitus – együtt halt mártírhalált. Római Lőrinc, a legismertebb diakónusa augusztus 10-én, négy nappal püspöke után szenvedett vértanúhalált.
Sixtust egyesek az Ad Novatianum című pszeudo-ciprusi írás szerzőjének tartják, bár ez a nézet nem talált általános elfogadásra. Egy másik, Rómában, 253 és 258 között írt művet általában elfogadják, hogy az ő műve.