Abstract
A 4q kromoszóma interstitialis és terminális delécióit már évek óta leírják, és a jelen lévő deléció méretétől függően változó fenotípussal rendelkeznek. A klinikai jellemzők közé tartozhat a fejlődési késés, a növekedési nehézség, a digitális eltérések, a diszmorfikus jellemzők és a kardiális anomáliák. Itt egy pszeudohypoaldoszteronizmusban szenvedő csecsemőt mutatunk be, akinél a 4q31.21q31.23 deléciót találtunk, beleértve az NR3C2-t is. Az NR3C2 heterozigóta mutációi autoszomális domináns 1-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmust (PHA1A) okoznak. Ez a PHA1A ritka esete, amely egy összefüggő interstitialis deléciónak köszönhető, és rávilágít az átfedő deléciókkal rendelkező betegek PHA1A szempontjából történő értékelésének fontosságára.
© 2019 S. Karger AG, Basel
Megállapított tények
– A 4q kromoszóma interstitiális és terminális deléciói változó fenotípussal járnak, beleértve a fejlődési késést, növekedési nehézségeket, digitális eltéréseket, diszmorfikus jellemzőket és szívanomáliákat.
– A 4q kromoszómán található NR3C2 gén mutációi autoszomális domináns 1-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmust (PHA1A) okoznak.
Új felismerések
– Ez az eset egy olyan beteg, akinél a 4q31.21q31.23 ritka 6,4 Mb-os deléciója miatt az NR3C2 deléciója miatt PHA1A-t találtak.
– Az NR3C2-t is tartalmazó 4q delécióval rendelkező betegeket ki kell vizsgálni PHA1A szempontjából, mivel ez időnként finom vagy minimális tünetekkel járhat.
A szakirodalomban számos esetről számoltak be a 4q-deléciós szindrómáról, más néven 4q- szindrómáról, egy változó fenotípusról, amely magában foglalhat növekedési zavarokat, digitális anomáliákat, fejlődési késést, autizmus spektrumzavart, szívhibákat és csontrendszeri hibákat . Az előfordulási gyakoriságot 100 000-ből 1-re becsülik, a deléciók többsége de novo fordul elő . E deléciók mérete és a pontos töréspontok változóak, a kis interstitialis delécióktól a nagyobb terminális deléciókig terjednek. Itt egy újszülöttről számolunk be, akinél a 4q31.21q31.23, köztük az NR3C2 (OMIM 600983) 6,4 Mb-os delécióját találtuk, amelyet pszeudohypoaldoszteronizmus (PHA) mellett diagnosztizáltak. Az irodalomban az átfedő deléciók ritkák; az átfedő deléciókkal rendelkező 6 esetből csak 4 tartalmaz 4q31.23-at; 2 esetet kariotípus alapján azonosítottak, mielőtt a microarray rendelkezésre állt volna. Az NR3C2 a mineralokortikoid receptort kódolja, amely az aldoszteronra reagálva számos célgén transzkripcióját szabályozza a folyadékegyensúly, valamint a nátrium- és káliumhomeosztázis elősegítése érdekében . Az NR3C2 heterozigóta funkcióvesztéses patogén variánsai autoszomális domináns 1-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmust (PHA1A; OMIM 177735) okoznak. Az interstitialis 4q deléciós szindrómát csak ritkán társították PHA1A-val, és mi beszámolunk erről a nem gyakori helyzetről, és megvitatjuk a klinikai következményeket.
Klinikai beszámoló és módszerek
A beteget 2 hónapos korában egy kóros microarray eredmény miatt először fekvőbetegként értékelte a genetika. A kaukázusi férfi 32 éves primigravid anyától született császármetszéssel 28 hetes terhességgel, anyai pre-eclampsia miatt. A terhesség clomifen és méhen belüli megtermékenyítés segítségével fogant, mivel az anyának policisztás ovárium szindrómája volt a kórtörténetében. A prenatális ultrahangvizsgálatok normálisak voltak, kivéve a 2 érből álló köldökzsinórt. A családi anamnézisben említésre méltó volt, hogy az apa beszédkésésben szenvedett, egyébként a családi anamnézis nem volt említésre méltó. Nem volt vérségi kapcsolat.
A születéskor a növekedési paraméterek a terhességi kornak megfelelően 1425 g súly (95. percentilis, Z-score 1,6), 40,6 cm hosszúság (96. percentilis, Z-score 1,7) és 28 cm fejkörfogat (96. percentilis, Z-score 1,7) voltak. Az újszülöttet koraszülöttség miatt az újszülött intenzív osztályra szállították. Kétoldali lágyéksérvet találtak nála. Az osztályon a csecsemőnek jelentős elektrolit-rendellenességei voltak, beleértve a hyponatraemiát, hyperkalaemiát, hypercalcaemiát és metabolikus acidózist. Az elektrolit-rendellenességek és az emelkedett aldoszteronszint leginkább a PHA-nak feleltek meg. A vese- és húgyhólyag-ultrahangvizsgálat normális volt, és a csecsemőn lágyéksérv-műtétet végeztek. Az elektrolit-rendellenességek idővel javultak az orvosi kezelés (nátrium-klorid-pótlás és fludrokortizon) hatására, és a csecsemőt a 75. napon hazaengedték.
A PHA diagnózisa miatt génpanelt végeztek, beleértve az SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G és NR3C2 szekvenálását és deléciós/duplikációs elemzését. A módszerek közé tartozott a DNS extrakció, majd az Illumina MiSeq műszerrel végzett újgenerációs szekvenálás, amelyet a Burrows-Wheeler Aligner segítségével a humán referencia genomhoz (GRCh37/hg19) igazítottak. A dóziselemzést a következő generációs szekvenálás leolvasási mélységének normalizálásával végeztük. Ez az NR3C2 heterozigóta patogén teljes gén delécióját mutatta ki (a töréspontokat nem lehetett meghatározni, c.1-?_2967?del-ként jelentették).
A kromoszómális microarray-t az Affymetrix CytoScan HD platformmal teljes genom array-n kópiaszám és egynukleotid-polimorfizmus szondák felhasználásával végeztük. Az adatokat a 2009. februári NCBI humán genom 37.1 (hg19) építményének felhasználásával elemezték és jelentették. A tömb eredmények alapján a 4q31.22 régió metafázis és interfázis FISH vizsgálatát végezték el a CTD-2228O15 szondával (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) a betegnél és szüleinél.
A csecsemő 9,75 hónapos korában (koraszülöttség miatt korrigálva 6,75 hónap) tért vissza a genetikai klinikára. Körülbelül 5 hónapos koráig nazogasztrikus szondatáplálásra volt szüksége. A csecsemő enyhe fejlődési késést mutatott; 2 hónapos korában már tárgyak után nyúlt, és 9 hónapos korában következetlenül forgolódott elölről hátra. 9 hónapos korában még nem tudott támasz nélkül ülni. A korai beavatkozás keretében terápiákban részesült, beleértve a fizikoterápiát és a foglalkozásterápiát. A fizikális vizsgálat során feltűnő volt a ritkás szemöldök, a normális szemhéjak, a felfelé fordított orrcsúcs, a normális megjelenésű fülek, a ritkás fejbőrszőrzet és a kétoldali 5. ujj klinodaktíliája. A növekedési paraméterek (koraszülöttségre korrigálva) 6,44 kg súly (1. percentilis, Z-score -2,2), 64,8 cm hosszúság (8. percentilis, Z-score -1,4) és 41,7 cm fejkörfogat (3. percentilis, Z-score -1,9). A PHA kezelését illetően a fludrocortisont 5 hónapos korában abbahagyták, és továbbra is nátrium-klorid-pótlást kapott.
Eredmények
A kromoszóma-mikroarray a 4q31.21-től a 4q31.23-ig (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1) körülbelül 6,4 Mb-os deléciót mutatott ki a betegnél, beleértve az NR3C2-t (1. ábra). További patológiás kópiaszám-variánsokat nem azonosítottak. Ezt a deléciót FISH is megerősítette, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Mindkét szülő normális FISH-mintázatot mutatott, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), ami megerősítette a betegünk de novo eredetét. Szülői átrendeződést nem azonosítottunk.
1. ábra
UCSC Genome Browser nézet a delécióról. Az árnyékolt régió a deletált géneket mutatja. Alul található a microarray adatok ábrázolása, a vonalak az UCSC Genome Browserben az átfedő régiót jelzik.
Diszkusszió
A 4q interstitialis deléciós szindróma ritka esetét mutatjuk be, társuló PHA-val. A PHA1A-t az NR3C2 heterozigóta mutációi vagy zavarai okozzák, és autoszomális domináns módon öröklődik . Egyes egyéneknél a PHA csak szubklinikusan fordulhat elő, és még azoknál is, akik érintettek, a lefolyás általában enyhe, és néhány éves korukra kinövik a kezelés szükségességét. Az NR3C2 egyetlen vagy több exonját tartalmazó nagy deléciókat is megfigyeltek PHA1A-ban szenvedő betegeknél .
A szakirodalomban a 4q régióban átfedő deléciókkal rendelkező egyéneknél beszédkésésről, tanulási nehézségekről, makrocefáliáról, homloklebenyről, kiemelkedő felső ajakról, kétoldali posztaxiális polydaktíliáról és görcsrohamokról számoltak be . Bár a szakirodalomban sok 4q-s beteget írtak le, ezek közül csak 2 betegnek voltak olyan jellemzői, amelyek összhangban álltak a PHA-val . A PHA változó penetrációját figyelték meg, mivel néhány NR3C2 mutációval rendelkező egyén nem volt érintett, vagy enyhe fenotípust mutatott, amelyet nem ismertek fel . Funkcionális vizsgálatok azt mutatták, hogy az NR3C2 mutációi haploinsufficiencián keresztül okoznak betegséget ; ezért nem meglepő, hogy a teljes gén deléciója ebben az esetben a PHA1A klinikai fenotípusát eredményezte. Egy korábban bejelentett, PHA1A-ban szenvedő betegnél az NR3C2 3-5. exonjának intragenikus delécióját találták, amelyet microarray segítségével azonosítottak, ami további támogatást nyújt a heterozigóta deléció révén bekövetkező funkcióvesztésnek, amely PHA1A-t eredményez .
A mi betegünk több, korábban az átfedő 4q delécióval rendelkező betegeknél leírt jellegzetességgel osztozik, beleértve a fejlődési késést, a digitális rendellenességeket és az orr alakjának eltéréseit. Bár a PHA1A-t nem jelentették a betegek többségénél, természetesen lehetséges, hogy szubklinikus esetek kimaradtak. A kariotípus alapján azonosított 4q31.23 deléciót is tartalmazó két esetben nincs szó elektrolit-rendellenességekről; azonban a deléciók töréspontjainak és az NR3C2 beépülésének (vagy kizárásának) megerősítéséhez nem állnak rendelkezésre microarray-adatok. Egy 1990-ben közzétett, Opitz C trigonocephalia szindrómával és PHA-val diagnosztizált esetről később megállapították, hogy a 4q28.3q31.23 mikrodeléciót tartalmaz, ami az NR3C2 proximális delécióját eredményezte. Van egy esetjelentés egy olyan betegről is, akinek 4q28.3q31.23 deléciója volt, beleértve az NR3C2-t is, és akinél hyponatraemiát észleltek; ez a csecsemő egyéb társbetegségek miatt elhunyt . A szerzők szerint a hyponatraemiát az NR3C2 deléciója okozhatta, de ezt nem hozták kifejezetten összefüggésbe a PHA1A-val. Nagyon valószínű, hogy a hyponatraemia ebben az esetben a fel nem ismert PHA-hoz kapcsolódott. Ezért az NR3C2-t is tartalmazó 4q delécióval rendelkező egyéneknél erősen ajánlott a nátriumszint szoros ellenőrzése.
A deléció esetünkben 37 gént tartalmaz, amelyek többsége jelenleg nem társul elismert klinikai fenotípussal. Az ebben a régióban található autoszomális recesszív állapotokkal kapcsolatban ismert gének közé tartozik a GAB1 (OMIM 604439; autoszomális recesszív süketség-26), az SLC10A7 (OMIM 611459; rövid termet, amelogenesis imperfecta és skoliózissal járó csontvázdiszplázia) és az MMAA (OMIM 607481; B12-vitamin-rezisztens metilmalonsavuria). A csecsemő hallásszűrése normális volt, az újszülöttkori metabolikus szűrés normális volt, és nem volt nyoma csontvázdiszpláziának; így nem valószínű, hogy valamelyik gén másik allélján mutációt hordozna. Az NR3C2-n kívül az EDNRA (OMIM 131243) az egyetlen olyan gén, amelyről ismert, hogy autoszomális domináns állapottal hozható összefüggésbe ebben a régióban. Az EDNRA specifikus patogén gain-of-function variánsai autoszomális domináns mandibulofaciális diszosztózissal és alopeciával társulnak, ami nem illik sem a beteg fenotípusához, sem a mutációs mechanizmushoz .
A mi esetünkben a 4q-szindróma diagnózisa a tüneteket mutató PHA miatt történt, de a 4q mikrodeléciós szindróma más klinikai jellemzők alapján is azonosítható a PHA nyílt tünetei nélküli betegeknél. Minden olyan beteg, akinél 4q deléció van, beleértve az NR3C2-t is, így a PHA változó tünetei miatt indokolt az endokrinológiai kivizsgálás. Ezenkívül minden olyan génpanel, amely az NR3C2 nagyméretű delécióját mutatja, mikroarray vizsgálatot kell, hogy eredményezzen a nagyobb összefüggő deléciók kimutatására. Minden bizonnyal elképzelhető, hogy a PHA1A enyhe esetei más 4q deléciós betegeknél kimaradtak. Szigorúbb vizsgálatra van szükség a klinikailag releváns PHA gyakoriságának meghatározásához azoknál a betegeknél, akiknél az NR3C2 delécióját találták.
Köszönet
A szerzők köszönetet mondanak a beteg családjának, amiért megengedték, hogy megosszuk ezt az esetet.
Etikai nyilatkozat
A beteg szülei írásban beleegyeztek az eset közzétételébe.
Tájékoztató nyilatkozat
A szerzőknek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.
A szerzők hozzájárulása
Minden szerző részt vett a munka koncepciójában és tervezésében. A.B.P. írta a kezdeti tervezetet, amelyet K.I. és A.R. kritikusan átdolgozott. H.M.K. adta az ábrát és további kritikus átdolgozásokat végzett. A szerzők felelősek a munkáért, és jóváhagyták annak közzétételét.
- Bowden SA, Cozzi C, Hickey SE, Thrush DL, Astbury C, Nuthakki S: Autosomal dominant pseudohypoaldosteronism type 1 in an infant with salt wasting crisis associated with urinary tract infection and obstructive uropathy. Case Rep Endocrinol 2013:524647 (2013).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Casas-Alba D, Vila Cots J, Monfort Carretero L, Martorell Sampol L, Zennaro MC, et al: Pseudohypoaldosteronism types I and II: little more than a name in common. J Pediatr Endocrinol Metab 30:597-601 (2017).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- de Ravel T, Balikova I, Van Driessche J, Vermeesch J, Fryns JP: “Opitz C syndrome and pseudohypoaldosteronism” is caused by a chromosome 4q deletion. Am J Med Genet A 149A:1315-1316 (2009).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Duga B, Czako M, Komlosi K, Hadzsiev K, Torok K, et al: Deletion of 4q28.3-31.23 in the background of multiple malformations with pulmonary hypertension. Mol Cytogenet 7:36 (2014).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Geller DS, Zhang J, Zennaro MC, Vallo-Boado A, Rodriguez-Soriano J, et al: Autoszomális domináns 1-es típusú pszeudohypoaldoszteronizmus: mechanizmusok, az újszülöttkori letalitás bizonyítékai és fenotípusos kifejeződés felnőttekben. J Am Soc Nephrol 17:1429-1436 (2006).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Gordon CT, Weaver KN, Zechi-Ceide RM, Madsen EC, Tavares AL, et al: Mutations in the endothelin receptor type A cause mandibulofacial dysostosis with alopecia. Am J Hum Genet 96:519-531 (2015).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Kent WJ, Sugnet CW, Furey TS, Roskin KM, Pringle TH, et al: The human genome browser at UCSC. Genome Res 12:996-1006 (2002).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- O’Connell SM, Johnson SR, Lewis BD, Staltari L, Peverall J, et al: Structural chromosome disruption of the NR3C2 gene causing pseudohypoaldosteronism type 1 presenting in infancy. J Pediatr Endocrinol Metab 24:555-559 (2011).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Pujo L, Fagart J, Gary F, Papadimitriou DT, Claes A, et al: Mineralocorticoid receptor mutations are the principal cause of renal type 1 pseudohypoaldosteronism. Hum Mutat 28:33-40 (2007).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Riepe FG, Finkeldei J, de Sanctis L, Einaudi S, Testa A, et al: Az 1-es típusú autoszomális domináns pszeudohypoaldoszteronizmust okozó NR3C2 mutánsok mögöttes molekuláris patogenezisének tisztázása. J Clin Endocrinol Metab 91:4552-4561 (2006).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Robertson SP, O’Day K, Bankier A: The 4q-syndrome: delineation of the minimal critical region to within band 4q31. Clin Genet 53:70-73 (1998).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Sarda P, Lefort G, Fryns JP, Humeau C, Rieu D: A 4. kromoszóma disztális hosszú karjának interstitiális deléciója. J Med Genet 29:259-261 (1992).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Strehle EM, Bantock HM: The phenotype of patients with 4q-syndrome. Genet Couns 14:195-205 (2003).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Strehle EM, Ahmed OA, Hameed M, Russell A: The 4q-syndrome. Genet Couns 12:327-339 (2001).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Strehle EM, Gruszfeld D, Schenk D, Mehta SG, Simonic I, Huang T: The spectrum of 4q- syndrome illustrated by a case series. Gene 506:387-391 (2012a).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Strehle EM, Yu L, Rosenfeld JA, Donkervoort S, Zhou Y, et al: Genotype-phenotype analysis of 4q deletion syndrome: proposal of a critical region. Am J Med Genet A 158A:2139-2151 (2012b).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Vlaikou AM, Manolakos E, Noutsopoulos D, Markopoulos G, Liehr T, et al: An interstitial 4q31.21q31.22 microdeletion associated with developmental delay: case report and literature review. Cytogenet Genome Res 142:227-238 (2014).
Külső források
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Author Contacts
Amanda Barone Pritchard, MD
Division of Pediatric Genetics, Metabolism, and Genomic Medicine
Department of Pediatrics
C.S. Mott Gyermekkórház, Michigan Medicine, D5240 Medical Professional Building
1500 E Medical Center Drive, Ann Arbor, MI 48109 (USA)
E-Mail [email protected]
Cikk / publikáció adatai
Accepted: November 20, 2019
Megjelent online: December 21, 2019
Issue release date: January 2020
Number of Print Pages: 1
Táblázatok száma: 0
ISSN: 1661-8769 (nyomtatott)
eISSN: 1661-8777 (online)
Kiegészítő információkért: https://www.karger.com/MSY
Copyright / Gyógyszeradagolás / Jogi nyilatkozat
Copyright: Minden jog fenntartva. A kiadó írásbeli engedélye nélkül a kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, nem reprodukálható vagy hasznosítható semmilyen formában vagy bármilyen elektronikus vagy mechanikus eszközzel, beleértve a fénymásolást, a rögzítést, a mikromásolást, vagy bármilyen információtároló és -kereső rendszerrel.
Drogadagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) nem vállalnak felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.