Diszkusszió
Az Egyesült Államok 17 városának összehasonlítása azt mutatja, hogy az 1918-as influenzajárvány őszi hullámában a többlet P&I halálozási arányok első csúcsa ≈50%-kal alacsonyabb volt azokban a városokban, amelyek a járvány korai szakaszában több NPI-t hajtottak végre a betegség terjedésének megfékezésére, mint azokban, amelyek későn vagy egyáltalán nem hajtottak végre ilyen beavatkozásokat. Ez a megállapítás arra utal, hogy az ilyen beavatkozások képesek lehetnek jelentősen csökkenteni a betegség terjedésének mértékét mindaddig, amíg hatályban maradnak.
Ha az NPI-ket bevezetésük után korlátlan ideig fenntartanák, azt várnánk, hogy a korai beavatkozások mind a csúcsincidencia (és így a csúcshalálozási arány), mind a kumulatív incidencia vagy a kumulatív többlethalálozási arány csökkenésével járnának. Az 1918-ban alkalmazott NPI-k azonban nem tartottak korlátlan ideig; inkább úgy tűnik, hogy a vizsgált városokban a legtöbb NPI-t 2-8 héten belül feloldották, míg a pandémiás vírus újbóli behurcolásának és átvitelének lehetőségei több hónapig elhúzódtak. Ha a járvány korai szakaszában nagyon hatékony NPI-ket vezetnek be, és ezek kisebb járványt eredményeznek, akkor a lakosság nagy része fogékony marad a vírus újbóli terjedésére, amint a beavatkozásokat lazítják. Ha nincs hatékony módszer a nem fertőzött lakosság immunitásának egyéb módon történő kiváltására (pl. jól illeszkedő vakcina), egy ilyen járványnak valószínűleg két fázisa lesz, az első fázist az NPI-k enyhítik, a második pedig az NPI-k enyhítése után kezdődik. A 17 városra kiterjedő vizsgálatunk során megfigyeltük, hogy az NPI-ket hamarabb bevezető városokban alacsonyabb volt a csúcshalálozási arány az első hullám során, és nagyobb volt a kockázata egy nagy második hullámnak. Ezekben a városokban a második hullámot általában rövidebb idő elteltével tapasztalták. Mint fentebb leírtuk, elemzésünkben egyetlen város sem tapasztalt második hullámot, amíg az NPI-k fő sorozata érvényben volt, és második hullámok csak az NPI-k lazítása után fordultak elő.
A mérsékelt kétfázisú járvány a csökkentett járványtúltengés miatt kisebb megbetegedési és halálozási terhet eredményezhet, mint az egyetlen, ellenőrizetlen járványban megfigyelt, kumulatív teher (7⇓-9). Az átmenetileg fenntartott NPI-k időzítése és a végeredmény közötti kapcsolat azonban bonyolult és nem feltétlenül monoton (10). Mivel a célunk az volt, hogy értékeljük az NPI-k átvitelre gyakorolt hatására vonatkozó bizonyítékokat, nem pedig az, hogy felmérjük, hogy az 1918-as NPI-k elég hosszú ideig fennmaradtak-e ahhoz, hogy a járvány terjedését teljesen megakadályozzák, a fő kimeneti mérőszámként a priori a csúcshalálozási arányokat határoztuk meg. E várakozásokkal összhangban a beavatkozás időzítése és a csúcshalálozási arányok közötti kapcsolat erősebb és statisztikailag meggyőzőbb volt, mint a teljes halálozási arányokkal 1918-ban.
A tanulmányunk legfontosabb korlátja, hogy a megfigyelt heti többlethalálozási arányokat a heti közösségi megbetegedési arányok helyettesítőjeként használtuk, amelyek nem állnak rendelkezésre a vizsgálati időszakról. Úgy véljük, hogy a nem transzformált többlethalálozási arányok a legmegbízhatóbb (és a legkevésbé feltételezésekkel terhelt) adatai a világjárvány hatásainak, de fontos megjegyezni, hogy a halálozási arányok (CFP) 1918-ban úgy tűnik, hogy a népességcsoportok között változott , valószínűleg az általános közegészségügy eltérő szintjei miatt, és lehetséges, hogy az Egyesült Államok városai között is hasonló okokból változott. A bakteriális kolonizáció eltérő mintái vagy más, azonosítatlan tényezők szintén hozzájárulhattak a CFP változatosságához. A CFP városok közötti különbségei szisztematikus hibát vihetnek be az eredményeinkbe (mivel a járvány egy adott szakaszában magasabb összes halálozást és magasabb csúcsértékeket eredményeznének a városok ugyanazon részhalmazában). A normalizált csúcshalálozási arányt úgy alakítottuk ki, hogy elkerüljük ezt a hibát. Ha eredményeink a CFP városonkénti eltéréséből adódnának, akkor a talált összefüggéseknek gyengülniük kellene a normalizálás után; valójában a legerősebb összefüggések mindegyike legalább hasonlóan erős volt a normalizálás után (2. táblázat, Normalizált csúcs), ami arra utal, hogy a CFP eltérései nem hozták létre az általunk talált összefüggéseket.
Több általánosságban, eredményeink egyik lehetséges magyarázata az, hogy az eleve kis járványok (azaz, a CFP vagy más, az elemzésünkben nem figyelembe vett tényezők eltérései miatt laposabb és kisebb összhalálozási görbékkel rendelkező járványok) úgy tűnhet, hogy a “korai” meghatározásunk műtermékeként a korábbi beavatkozásokkal hozhatók összefüggésbe. Ha ez lenne a helyzet, akkor azonban még a nem hatékony NPI-knek is, külön-külön vizsgálva, alacsonyabb csúcshalálozási arányokkal kellene korrelálniuk. Valójában azok az NPI-k, amelyek kevésbé valószínűnek tűnnek az átvitel közvetlen megakadályozására (pl. az influenza bejelentendő betegséggé tétele, a tánctermek bezárása és a nyilvános temetések betiltása), nem mutattak ilyen összefüggést. Az, hogy számos egyedi beavatkozásról kiderült, hogy nem jár együtt alacsonyabb csúcsértékekkel, arra utal, hogy ez a statisztikai artefaktum nem áll fenn.
A korábbi szerzők megjegyezték, hogy a később kezdődő járványok általában enyhébbek voltak, és azt feltételezték, hogy ez a kórokozó vírus csillapodásának tudható be (3). Bár a vírus csillapodása magyarázatot adhat a CFP változásaira a pandémiás időszak során (amely körülbelül 1920 márciusáig tartott), ez a mechanizmus valószínűtlennek tűnik az 1918-as őszi hullám során tapasztalt szembetűnő változékonyság magyarázataként, tekintettel a halálos vírus kifejezett átvihetőségére és a különböző városokban a járványok kezdete között eltelt rövid időközökre. Egy potenciálisan hihetőbb magyarázat az, hogy a később sújtott városok közegészségügyi és politikai hatóságai gyorsabban és agresszívebben reagáltak, mivel több héttel korábban értesültek a járvány súlyosságáról. Az ilyen kis adathalmazban végzett lineáris regresszióval járó fenntartásokkal együtt azt találtuk, hogy a járványnak a beavatkozások idején fennálló stádiuma jobban megjósolta a csúcshalálozást, mint a járvány kitörésének időzítése. Ez az eredmény arra utal, hogy a korai beavatkozás és az alacsonyabb csúcshalálozás közötti összefüggés nagyrészt azzal magyarázható, hogy a később érintett városok gyorsabban reagáltak. Hasonló eredményeket kaptunk akkor is, amikor a hosszúsági fokot a járvány kitörésének idejével együtt vagy annak helyett vettük be az elemzésbe. Bár nem ismerünk olyan mechanisztikus hipotézist, amely a földrajzi hosszúságot közvetlenül összekapcsolná a járvány súlyosságával, elemzésünk hasonlóképpen arra utal, hogy a földrajzi hosszúság nem fontos zavaró tényezője eredményeinknek.
A második csúcsértékek elemzése megerősíti azt a következtetést, hogy az NPI-k felelősek a megfigyelt alacsonyabb első csúcsértékekért azokban a városokban, amelyek azonnal végrehajtották az NPI-ket. Ha az alacsonyabb első csúcsértékek valamilyen más mechanizmusnak (pl. kevésbé virulens vírus, szezonális változások a terjedésben stb.) tulajdoníthatók, akkor nehéz megmagyarázni, hogy az NPI-k lazításakor miért voltak nagyobb második csúcsértékek ezekben az alacsony csúcsértékekkel rendelkező városokban. Másrészt, ha az NPI-k visszafogták az első hullámot, és több fogékony személyt hagytak a korai beavatkozással érintett városokban, akkor ezekben a városokban súlyosabb második hullámra lehetett számítani, ahogyan azt megfigyelték. Összességében ezeket az eredményeket bizonyítéknak tekintjük arra, hogy az NPI-k képesek voltak csökkenteni az influenza terjedését 1918-ban, de előnyeik (ahogyan az várható volt) arra az időre korlátozódtak, amíg hatályban maradtak.
Érzékenységi elemzésekben azt találtuk, hogy a korai beavatkozás és a jobb eredmények közötti összefüggések megerősödtek, amikor a beavatkozásokat a beavatkozást követő 7 vagy 10 napig tartó kumulatív többlethalálozás alapján időzítettük, ezzel próbáltuk figyelembe venni a várható késedelmet a (beavatkozások által befolyásolt) megbetegedések előfordulásától a halálozásig. Ez az erősödés részben valószínűleg annak köszönhető, hogy a késleltetett halálozási adatok jobban tükrözik a járvány valódi állapotát a beavatkozás időpontjában. A késleltetési idő ilyen módon történő alkalmazása azonban aggályokat vet fel a fordított okozati összefüggésekkel kapcsolatban. Ha a fertőzéstől a halálozásig eltelt legrövidebb időnél hosszabb késleltetést használunk (pl. a halálozásig eltelt idő mediánját, nem pedig minimumát), akkor a beavatkozás előtti halálozások számát, amely elemzésünkben a független változó, maga a beavatkozás befolyásolja. Az ilyen nehézségek elkerülése érdekében elsődleges elemzésünkben azt az egyszerűbb, konzervatívabb megközelítést választottuk, hogy a járvány stádiumát a beavatkozás időpontja alapján, késleltetés nélkül határozzuk meg. Ennek a választásnak megvan az a további előnye, hogy a jövőbeni járványok esetén a beavatkozás időpontjában a halmozott többlethalálozási arány elvileg szinte valós időben megismerhető, míg a késleltetett halálozási arány a beavatkozás időpontjában eleve nem ismert.
Az elemzésünk következményeit óvatosan kell értelmezni. Az egyes NPI-k és a kimenetel közötti kapcsolatra vonatkozó egyváltozós elemzéseink összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy a társadalmi távolságtartás bizonyos intézmények (iskolák, templomok és színházak) bezárása révén csökkent átterjedéshez vezetett, de a különböző NPI-k időzítésének hasonlósága egy adott városon belül nagyon megnehezíti az egyes beavatkozások relatív hozzájárulásának megkülönböztetését (2. ábra). Hasonlóképpen nem lehetett értékelni az olyan NPI-k hatását, amelyeket csak néhány városban vezettek be, vagy amelyeket általában csak a járvány késői szakaszában hajtottak végre, ha egyáltalán végrehajtottak, mint például a tömegközlekedési beavatkozások (a tömegközlekedési eszközökön való zsúfoltságot tiltó szabályok és a tömegközlekedési eszközökön való zsúfoltságot csökkentő lépcsőzetes nyitvatartási idő bevezetése) vagy a maszkrendeletek. Függetlenül attól, hogy ezek az NPI-k különbséget tehettek volna azokban a városokban, ahol korán végrehajtották őket, az ilyen korai végrehajtás nem volt elég gyakori ahhoz, hogy értékelni lehessen, hogy az jobb eredményekkel járt-e együtt. A harmadik szempont az, hogy a történeti feljegyzések nem zökkenőmentesek, és lehetséges, hogy a forrásanyagunk nem rögzítette az alkalmazott beavatkozások teljes körét, vagy nem tükrözte az általa azonosított beavatkozások végrehajtásának valódi időzítését. Végül megjegyezzük, hogy az ok-okozati összefüggés bonyolult lehet; az alkalmazott beavatkozások önmagukban is előidézhették a megfigyelt hatásokat, vagy a járványról alkotott felfogás alakításával és a nem mért magánviselkedésekben bekövetkezett változásokkal is hathattak. Az értelmezés részleteivel kapcsolatos ezen fenntartások ellenére az elemzéseinkben feltárt összefüggések határozottan arra utalnak, hogy az NPI-k agresszív végrehajtása laposabb járványgörbéket és jobb általános eredmények felé mutató tendenciát eredményezett 1918 őszén.
Amennyiben ezek az eredmények bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy több NPI csökkentheti az influenza terjedését és enyhítheti a világjárvány hatásait, a pandémiára való felkészültséggel kapcsolatos jelenlegi erőfeszítésekhez kell, hogy hozzájáruljanak. Eredményeink különösen aláhúzzák a közegészségügyi hatóságok azonnali cselekvésének szükségességét. A legerősebb kapcsolat a halálozási csúcsértékek és az NPI-k időzítése között a 20/100 000-es CEPID-t meghaladó CEPID előtt végrehajtott beavatkozások száma esetében volt megfigyelhető. Ha 2%-os CFPP-t feltételezünk, akkor ez megközelítőleg megfelel az adott város lakosságának 1%-át érintő fertőzések okozta halálesetek bekövetkezte előtt végrehajtott beavatkozásoknak. Figyelembe véve a világjárvány növekedési ütemét és a fertőzés és a halálozás közötti késleltetést, talán a lakosság 3-6%-a fertőződött volna meg ebben az időben. Ez a megállapítás hangsúlyozza, hogy nagyon gyors beavatkozásra van szükség a betegség terjedésének megfékezése érdekében. Azok a közösségek, amelyek agresszívan készülnek fel a többszintű NPI-k végrehajtására, valószínűleg jobb eredményeket érnek el, mint azok a közösségek, amelyek reaktívan vezetik be ezeket a beavatkozásokat, és talán jobban képesek kezelni a szigorúbb beavatkozások, például az iskolák bezárása által okozott zavarokat.
Végezetül, egy fontos gyakorlati kérdés, amely további vizsgálatot igényel, az a kérdés, hogy mikor lehet lazítani az ilyen beavatkozásokon. Az 1918-as második hullámok időzítésében és súlyosságában megfigyelt minták következményei azonban egyértelműnek tűnnek. Hatékony vakcina hiányában azok a városok, amelyek az NPI-ket használják a világjárvány hatásainak enyhítésére, sebezhetőek maradnak. A gyakorlatban, és amíg a sürgősségi vakcinagyártási kapacitás nem nő, ez azt jelenti, hogy súlyos világjárvány esetén a városoknak valószínűleg hosszabb ideig kell fenntartaniuk az NPI-ket, mint az 1918-ban szokásos 2-8 hétig.