A spanyol király és királynő 1500-ban eltávolította Kolumbusz Kristófot kormányzói tisztségéből. Kolumbusz Kristóf első útja óta Hispaniola alkirálya és kormányzója volt. Ebben a minőségében három testvérét és két fiát nevezte ki a gyarmati kormányzat magas pozícióiba. Miközben Kolumbusz folytatta az Újvilág szigeteinek felfedezését, a vezetése alatt álló kormány atrocitásokat követett el a sziget őslakosai és a gyarmati telepesek ellen.
A genovai köztársaságban született 1451-ben, Kolumbusz az északnyugati olasz partok mentén nőtt fel. Fiatal korában apjával együtt kezdett dolgozni a családi sajtboltban. Amikor 10 éves volt, Kolumbusz neves kereskedőkhöz szerződött, hogy az Ibériai-félszigetről Írországba árut szállító hajókon dolgozzon. Kolumbusz Lisszabonban telepedett le, a bátyja közelében, és egy neves kereskedőcsaládnak dolgozott tovább szállítmányozóként és importőrként.
Amíg Lisszabonban élt, Kolumbusz megnősült, fia született, és megtanult latinul, portugálul és kasztíliaiul beszélni. Hivatalos iskolai végzettséget nem szerzett, de írástudó volt, és olvasott csillagászati, földrajzi és történelmi műveket, különös érdeklődést tanúsítva olyan utazók beszámolói iránt, mint Marco Polo.
A világ, amelyben Kolumbusz született, az erőszak és a felfedezések világa volt. 1453-ban Konstantinápoly elesett az oszmán törökök kezére. A kereskedelmi útvonalak, amelyek egykor barátságosak és barátságosak voltak a keresztény európaiak számára, veszélyessé és halálossá váltak. Az európaiak kétségbeesetten akarták fenntartani az ázsiai fűszer- és selyemút kereskedelmét. A felfedezők és tengerészek új útvonalakat kezdtek keresni Ázsiába szárazföldön és tengeren keresztül. 1470-ben egy csillagász azt javasolta Portugália királyának, hogy az Ibériai-félszigetről nyugatra hajózva a kereskedők könnyen elérhetik a jövedelmező ázsiai kereskedelmet.
A tengerészek, felfedezők, kereskedők és uralkodók új kereskedelmi utakat kezdtek keresni. A tengeri navigáció és a hajóépítési technikák új technológiája biztosította az ilyen útvonalak felkutatásához szükséges eszközöket. A felfedezések kora teljes lendületben volt. 1488-ban Bartolomeu Dias elérte a Jóreménység-fokot Afrika déli csücskénél. Ez megakasztotta az Európából induló óceántengeri felfedezéseket. Kolumbusz és testvére továbbra is elkötelezettek maradtak a terv mellett, hogy a Kanári-szigetekről nyugatra hajózzanak.
Krisztopher és öccse, Bartholomaiosz tervet készítettek a nyugatra hajózásra. Az Afrika nyugati partjainál lévő Kanári-szigetekről kihajózva Kolumbusz kiszámította, hogy Japán becslések szerint 3700 km távolságra van. Ha igaza volt, és ő teljes szívvel hitt ebben, akkor a kereskedők számára új és gyors út nyílt az ázsiai kereskedelmi piacok eléréséhez. A valóság persze másképp alakult. Nagyon kevés felfedező tudta, hogy a Kanári-szigetek és Japán között egy szárazföld van.
Egy ilyen felfedezés megvalósításához a Kolumbusz testvéreknek anyagi támogatásra volt szükségük. Kétszer is bemutatták az ötletüket a portugál királynak, aki megtagadta a támogatását a furcsának tűnő javaslatnak. Bartholomew Columbus Angliába utazott, hogy meghallgatást nyerjen az akkori VII. Henrik királynál, de elutasították. Végül a testvéreknek sikerült audienciát szerezniük I. Izabella spanyol királynőnél.