Antoine Hennepin Athban született a spanyol Hollandiában (a mai Hainaut, Belgium). Amikor 1659-ben Béthune városában élt, Béthune-t elfoglalta XIV. Lajos francia hadserege. Henri Joulet, aki elkísérte Hennepint, és saját naplót írt utazásaikról, Hennepint flamandnak (Flandria szülöttjének) nevezte, noha Ath egy román nyelvű terület volt és ma is az, amely a mai Vallónia területén található. Az, hogy Joulet itt a “flamand” kifejezést használja, azt jelzi, hogy nem értette vagy nem általánosította ezt az akkoriban elterjedt démonimát.
Hennepin csatlakozott a ferencesekhez, és Halles-ban (Belgium) és Artois-ban prédikált. Ezután egy maestrichti kórház vezetésével bízták meg. Rövid ideig a hadsereg káplánja is volt.
Lajos XIV. kérésére a Récollets 1675 májusában négy misszionáriust küldött Új-Franciaországba, köztük Hennepint, René Robert Cavelier, Sieur de la Salle kíséretében. 1676-ban Hennepin a Fort Frontenac-i indiánmisszióba, majd onnan a mohawkokhoz ment.
1678-ban Hennepin tartományi elöljárója parancsot kapott, hogy kísérje el La Salle-t egy expedícióra, amely Új-Franciaország nyugati részét hivatott felfedezni. Hennepin 1679-ben indult el La Salle-lal Quebec Cityből, hogy megépítse a 45 tonnás bárkát, a Le Griffont, áthajózzon a Nagy-tavakon, és felfedezze az ismeretlen nyugatot.
Hennepin 1680 januárjában La Salle-lal együtt részt vett a Crevecoeur erőd (a mai Peoria (Illinois) közelében) építésénél. Februárban La Salle Hennepint és két társát előőrsként a Mississippi folyó felkutatására küldte. A csapat az Illinois folyót követte a Mississippivel való összefolyásáig. Nem sokkal később Hennepint elfogta egy sziú harci csapat, és egy időre elhurcolták a mai Minnesota állam területére.
1680 szeptemberében Daniel Greysolon, Sieur Du Lhutnak köszönhetően Hennepin és a többiek kenukat kaptak, és engedélyezték, hogy távozzanak, végül visszatértek Québecbe. Hennepin visszatért Franciaországba, és parancsára soha nem engedték vissza Észak-Amerikába. A helyi történészek a Récollet ferences szerzetest tartják az első európainak, aki a mai Missouri állambeli Hannibal helyén partra lépett.
Hennepin két nagy vízesésre hívta fel a világ figyelmét: A Niagara-vízesés, amelynek vízhozama a legnagyobb Észak-Amerikában, és a Saint Anthony-vízesés a mai Minneapolis területén, amely az egyetlen természetes vízesés a Mississippi folyón. 1683-ban könyvet adott ki a Niagara-vízesésről A New Discovery (Új felfedezés) címmel. Thomas Hart Benton regionalista festőművész “Hennepin atya a Niagara-vízesésnél” című freskóját a New York-i Lewistonban, New York államban található New York Power Authority számára készítette.