Molecular Basis of 5-Fluorouracil-related Toxicity: Lessons from Clinical Practice

Posted on by admin

Abstract

Célunk az 5-fluorouracil (5-FU) toxicitás molekuláris alapjainak átfogó áttekintése, amelynek egyik jól ismert mechanizmusa a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DYPD) hiánya. A részleges DYPD-hiány előfordulási gyakorisága meglehetősen gyakori, az általános populációban 3-5% között mozog, míg afroamerikai nőknél akár 12% is lehet. Több mint 50 genetikai polimorfizmust írtak le, amelyek összefüggésbe hozhatók a csökkent enzimaktivitással, míg a c.1905+1G>A pontmutáció a leggyakrabban előforduló (az esetek 52%-ában), a heterozigozitás prevalenciája az általános populációban 1-2% között mozog. Számos módszert alkalmaztak a csökkent DYPD-aktivitás azonosítására; a funkcionális tesztek drágák és csak speciális központokban állnak rendelkezésre. A genotipizálás önmagában nem elég megbízható, mivel a polimorfizmusok egy része nem feltétlenül eredményez szignifikánsan csökkent DYPD-aktivitást. Úgy tűnik, hogy az 5-FU vagy a capecitabin alkalmazásával járó kardiotoxicitás aránya nem függ össze a DYPD-hiányossággal, és becslések szerint 1,2-8% között mozog. Úgy tűnik, hogy több patofiziológiai mechanizmus járul hozzá az 5-FU kardiotoxicitáshoz, beleértve a koszorúérgörcsöt, a fokozott endothelialis trombogenitást és a szívizomgyulladást. A tegafur/uracil és a raltitrexed alternatív lehetőségek lehetnek a részleges DYPD-hiányos és a korábban manifesztált 5-FU-kardiotoxicitásban szenvedő betegek számára. A farmakogenetika várhatóan tovább fogja azonosítani és tisztázni az 5-FU-val összefüggő toxicitással kapcsolatos mechanizmusokat, így segítve az onkológiai társaságokat a kezelés előtti vizsgálatra vonatkozó konkrét útmutatás megfogalmazásában.

  • 5-FU
  • dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány
  • kardiotoxicitás
  • genetikai polimorfizmusok
  • raltitrexed
  • tegafur/uracil
  • áttekintés

A kapecitabin egy orálisan beadható pro-5-fluorouracil (5-FU) gyógyszerét, amely széles körben alkalmazott kemoterápiás szer, amelyet számos rosszindulatú daganatos betegség kezelésébe építettek be, i.pl. vastagbél-, gyomor-, hasnyálmirigy-, emlő- és fej-nyakrák. A gyomor-bél traktuson keresztül ép molekulaként szívódik fel (1, 2). Ezt követően egy hármas enzimatikus folyamat révén aktiválódik, a karboxilészteráz (máj), a citidin-deamináz és a timidin-foszforiláz egymást követő katalitikus aktivitása révén. Ez a kaszkád 5-FU képződését eredményezi (1, 2). Megjegyzendő, hogy a timidin-foszforiláz magasabb szintjét mutatták ki a rákos sejtekben, mint az egészséges szövetekben (3). Az 5-FU tovább metabolizálódik 5-fluorodeoxiuridin-monofoszfáttá, amely gátolja a timidilát-szintázt (TYMS). Ez utóbbi a dezoxiuridin-monofoszfátot timidin-monofoszfáttá alakítja, amely a DNS-szintézis kulcsmolekulája (4). Ezenkívül az 5-FU közvetlenül beépülhet az RNS-be, zavarva az RNS-átírást, és ritkábban a DNS-be, gátolva annak replikációját (5).

A dihidropirimidin-dehidrogenáz DYPD a fiziológiás pirimidinek, valamint az 5-FU és a kapecitabin katabolizmusának kezdeti lépéséből áll. Elsősorban a májban fejeződik ki, és a beadott 5-FU több mint 80%-át hatástalanítja. Az 5-FU akár 20%-a is kiválasztódik a vizelettel (6). A DYPD csökkent aktivitása (DYPD-hiány) az 5-FU megnövekedett felezési idejét és ezáltal súlyos toxicitást eredményez. A DYPD aktivitását számos tényező befolyásolja, többek között a cirkadián ritmus, esetleg a nem, a gyógyszerinterakciók, de legfőképpen a genetikai polimorfizmusok (7).

Egy jól leírt autoszomális recesszív szindróma létezik gyermekbetegeknél, ahol a teljes hiány timin-uracilúria, görcsök és pszichomotoros retardáció formájában jelentkezik (8). Az 5-FU/kapecitabin kezelt DYPD-hiányos betegeknél a toxicitás potenciálisan halálos lehet, és hasonlóan jól leírt szindróma, amely súlyos és elhúzódó, gyakran szepszissel társuló pancytopeniából, valamint súlyos gasztrointesztinális toxicitásból, refrakter hasmenésből, hányásból és súlyos mucositisből áll (9, 10).

A lakosság körülbelül 3-5%-ának részleges DYPD-aktivitásáról számoltak be (11). Úgy tűnik azonban, hogy nagy a variabilitás, az afroamerikai nők akár 12%-áról is beszámoltak, akik részleges DYPD-hiányt mutatnak (12). A DYPD-hiány a jelentések szerint az 5-FU-kezeléssel kapcsolatos súlyos toxicitás legalább 50%-áért felelős. A káros génpolimorfizmusok gyakorisága azonban viszonylag alacsonynak tűnik, így a súlyos 5-FU-toxicitási esetek jelentős része megmagyarázhatatlan (13-16). A súlyos 5-FU-toxicitással összefüggésbe hozható DYPD génpolimorfizmusok jelentett gyakorisága közötti nagy eltérés a különböző vizsgálatokban több tényezőre vezethető vissza, és ezt az Amstutz és munkatársai részletesen kifejtik. (17): i) a potenciálisan káros polimorfizmusok gyakoriságának nagyfokú változékonysága a különböző populációk között; ii) a kombinált kezelések alkalmazása számos vizsgálatban, szemben a fluoropirimidin-monoterápiával, ami lehetővé teszi a nem fluoropirimidinek hozzájárulásának lehetőségét a megfigyelt toxicitáshoz; iii) a toxicitást mutató és ezt követően genetikai elemzésnek alávetett betegek viszonylag kis száma; és iv) a toxicitás felvételének kritériumai közötti különbségek: egyes vizsgálatokban a 2. fokozatnál kisebb toxicitások is szerepeltek, míg másokban csak a kemoterápia első két ciklusában megfigyelt toxicitás volt megengedett.

A DYPD gén (843 kb) az 1p22 kromoszómán található, és 23 exonból áll. Több ezer genetikai polimorfizmust írtak le, ezek többsége azonban a gén nem kódoló területeire vonatkozik (17-19). Közülük hármat hoztak közvetlenül összefüggésbe az 5-FU-val kapcsolatos toxicitással; a c.1679T>G és a c.2846A>T csökkent enzimaktivitást eredményez, de nagyon ritka (17). A gyakrabban előforduló c.1905+1G>A polimorfizmus 165 bp hosszúságú mRNS-deléciót eredményez, mivel a 14. exon ezt követően kihagyásra kerül, és a termék egy nem funkcionális fehérje (20). A c.1905+1G>A gyakorisága a súlyos 5-FU-toxicitásban szenvedő betegek arányában 5,5-14% között változik (14, 15). A c.1905+1G>A polimorfizmus heterozigozitásának prevalenciáját az általános populációban 0,5-1%-ra becsülték (21, 22). Súlyos 5-FU-toxicitással társuló összetett heterozigóta genotípusokról, például a c.1905+1G>A és a c.1679T>G, valamint a c.1905+1G>A és a c.2846A>T egyidejűségéről számoltak be, ami arra utal, hogy a polimorfizmusok kombinációja hozzájárulhat a megfigyelt toxicitáshoz (23, 24). Ezzel szemben a c.1905+1G>A, valamint más polimorfizmusok hordozóinál normális DYPD-aktivitást találtak, ami lehetővé teszi a vad típusú allélok fokozott aktivitásán keresztül történő funkcionális enzimkompenzáció posztulálását (25).

A megmagyarázhatatlan toxicitások nagy száma az 5-FU-kezelés fokozott toxicitásával összefüggő, a korábban leírtaktól eltérő új molekuláris mechanizmusok azonosításához vezetett. Kezdetben például bizonyíték volt arra, hogy a DYPD gén promóterének metilációja DYPD-hiányt eredményezhet, azonban nagyobb számú beteg későbbi elemzése arra a következtetésre jutott, hogy ez az epigenetikai mechanizmus valószínűleg nem járul hozzá a DYPD-hiányhoz (26-28). Továbbá a közelmúltban azonosítottak polimorfizmusokat a DYPD gén intronikus területein, amelyek aberráns pre-mRNS-splicinget és nem funkcionális fehérjét eredményeznek; a 10. intronban található mély intronikus variáns (c.1129-5923C>G) 44 további bázispár felvételét eredményezte az érett DYPD mRNS-be, így az olvasási keret eltolódását okozta, ami egy korai stop kodont eredményezett. Ennek a variánsnak a gyakoriságát később egy súlyos 5-FU-toxicitást mutató vizsgálati populáció 9%-ában azonosították (29). Alternatívaként a DYPD-től eltérő géneket, azaz a TYMS-t érintő polimorfizmusokat is összefüggésbe hozták a fokozott toxicitással; a TS 3RG allélre homozigóta betegeknél a heterozigóta vagy a 3RG allélt nem hordozó betegekkel összehasonlítva a capecitabin kezelés szignifikánsan nagyobb toxicitást, valamint alacsonyabb válaszadási időtartamot mutattak ki emlőrákos betegeknél (30). Hasonló eredményeket mutatott be egy másik vizsgálat, amelyben a TYMS 2R/2R variáns 1,66-os relatív toxicitási kockázattal, a metil-enetrahidrofolát reduktáz c1298 C/C variáns pedig 1,77-es relatív toxicitási kockázattal társult (31).

A DYPD-hiány kimutatására többféle megközelítést is alkalmaztak annak érdekében, hogy azonosítsák az 5-FU- vagy kapecitabin-kezelésre nem alkalmas egyéneket: genotipizálást, a perifériás vér limfocitáiban a DYPD-aktivitást mérő radioimmunoanalízist, valamint az uracil koncentrációjának mérését a szérumban, a vizeletben vagy a kilélegzett levegőben. A funkcionális tesztek azonban általában drágák, gyakran időigényesek (perifériás vér limfocita teszt), betegbarátok (uracil légzési teszt) és alacsony korrelációt mutattak, különösen a részleges hiányban szenvedő betegeknél. Továbbá a DNS-szekvenáló teszteket önmagukban nem tartják elég megbízhatónak, mivel számos DYPD-polimorfizmus nem társul a funkcionális DYPD-hiányhoz. A plazmában az uracil és a dihidrouracil arányának mérése viszonylag megbízható módszernek tűnik, és nagy prognosztikai jelentőséggel bír a súlyos toxicitás szempontjából (7, 32).

Egy másik 5-FU pro-gyógyszer (tegafur) és uracil (a DYPD kompetitív inhibitora) 1:4 moláris arányban történő orális kombinációja korábban alternatív lehetőségként jelent meg a részleges DYPD-hiányban szenvedő betegek számára. A javasolt hatásmechanizmus az, hogy a két szer szájon át történő együttes alkalmazása lehetővé teszi a fluoropirimidin (tegafur) ép felszívódását, míg az uracil kimeríti a DYPD-t, így mesterséges részleges DYPD-hiányos állapotot eredményez. Az 5-FU-val kapcsolatos súlyos toxicitással szembeni védő szerepe azon a feltételezésen alapul, hogy a tegafur dózisa már a fenti állapotra van kiszámítva, és ezért elkerülhető a túladagolás. A fenti javasolt hatásmechanizmust kritika érte. Két nagy klinikai vizsgálatban hasonlították össze az uracil/tegafur (UFT) és az orális leukovorin kezelését a fluorouracil és leukovorin (LV) kezeléssel korábban kezeletlen metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél; az elsőben az UFT/LV esetében 3,4 hónapos, az 5-FU/LV esetében 3,3 hónapos (95% CI=2,5-3,7 hónap) progresszióig eltelt idő mediánjáról számoltak be (p=0,591). A túlélés, a tumorválasz, a válasz időtartama és a válaszadásig eltelt idő tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A betegeknél szignifikánsan kevesebb stomatitis/mucositis (p<0,001) és myeloszuppresszió jelentkezett, ami kevesebb lázas neutropenia epizódot (p<0,001) és kevesebb infekciós epizódot (p=0,04) eredményezett (33). A második tanulmány 12,4 hónapos medián túlélésről (95% CI=11,2-13,6 hónap) számolt be UFT/LV-vel és 13,4 hónapos (95% CI=11,6-15,4 hónap) 5-FU/LV-vel (p=0,630). A túlélés kockázati aránya 0,964 (95,6% CI=0,826-1,125) volt, ami az egyenértékű túlélést támasztja alá. A teljes válaszadási arány nem különbözött a kezelési ágak között (UFT/LV, 11,7%; 5-FU/LV, 14,5%; p=0,232). A progresszióig eltelt medián idő az 5-FU/LV-nek kedvezett (UFT/LV, 3,5 hónap; 5-FU/LV, 3,8 hónap; p=0,011), hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb toxicitás mellett az UFT/LV-vel az első vizsgálathoz képest (34). Elismerjük az UFT korlátozott alkalmazását világszerte, azonban érdemes megemlíteni, hogy a fenti eredmények alapján a National Institute of Clinical Excellence az Egyesült Királyságban engedélyezte az alkalmazását. Végül, az UFT továbbra is ellenjavallt teljes DYPD-hiány esetén, és részleges hiány esetén csökkentett kezdeti adagot javasoltak (12, 35, 36).

A fluoropirimidinek a kardiotoxicitás kockázatával járnak. A Kelly és munkatársai által a közelmúltban készített kiváló irodalmi áttekintésben a teljes kardiotoxicitás előfordulása 0,55-19% között mozgott, az átlag 5% és a medián 3,85% volt (37). Az angina tűnik a leggyakoribb megnyilvánulásnak, a betegek 19%-ánál a kezelés során mellkasi fájdalom jelentkezik (38). Saif és munkatársai arról számoltak be, hogy az 5-FU-asszociált kardiotoxicitásban szenvedő betegek 45%-ánál jelentkezett angina, míg 22%-ban szívinfarktus, 23%-ban aritmia, 5%-ban akut tüdőödéma, 1,4%-ban szívmegállás és pericarditis, 2%-ban pedig szívelégtelenség (39). Továbbá a bólusos kezelésekről beszámoltak, hogy kisebb a kardiotoxicitás kockázata (1,6-3%), szemben az elhúzódó infúziókkal, ahol a kardiális eseményekről 7,6-18%-ban számoltak be (40, 41).

A mechanizmus, amellyel az 5-FU kardiális toxicitást idéz elő, nagyrészt ismeretlen. Az irodalomban az egyik leggyakoribb magyarázat az 5-FU által kiváltott koszorúérgörcs (42, 43). Továbbá úgy tűnt, hogy az 5-FU közvetlen vazokonstrikciót indukál a simaizomsejteken, amelyről kimutatták, hogy protein-kináz C-függő (44). Fokozott endothelialis trombogenitást azonosítottak 5-FU-val kezelt állatmodellekben, ami az 5-FU endothelsejtekre gyakorolt toxikus hatására utal (45). Továbbá bizonyítékok támasztják alá a szívizomsejtekre gyakorolt közvetlen toxikus hatást, az állatmodellekben az 5-FU adagjának és beadási gyakoriságának függvényében különböző patológiai mintázatokat okozva; ebben a vizsgálatban az egyszeri bolus 5-FU adag masszív vérzéses szívizominfarktust idézett elő a proximális koszorúerek görcsével, míg az 5-FU ismételt alacsonyabb dózisai toxikus myocarditist imitáltak (46). Végül, feltételezték az 5-FU metabolitjainak szerepét a kardiotoxicitás patogenezisében; az 5-FU alfa-fluor-béta-alaninná, majd fluoracetáttá katabolizálódik, ez utóbbi a Krebs-ciklus gátlója és ismert kardiotoxikus anyag (47). A fluoropirimidin-asszociált kardiotoxicitás és a DYPD-hiány között nem találtak közvetlen összefüggést, és kis esetsorozatok nem mutattak ki DYPD-polimorfizmust a vizsgált pácienseknél (48). Ez utóbbi arra utal, hogy a kardiotoxicitásban szerepet játszó mechanizmusok valószínűleg függetlenek a DYPD működési szintjétől.

A raltitrexed egy másik TYMS-gátló, amely potenciálisan alternatív terápiás megközelítésként szolgálhat a fluoropirimidinnel összefüggő, kimutatott kardiotoxicitás esetén. Ez egy vízben oldódó molekula, amely a redukált folsavhordozón (RFC) és a folsavreceptorokon (FR) keresztül jut a sejtekbe (49). Az RFC-t mind a normál, mind a rákos sejtek expresszálják, míg az FR egyes izoformáit túlnyomórészt a tumorsejtek (50, 51). Miután a raltitrexed bejutott a sejtbe, poliglutamálódik, ami a TYMS hatásosabb gátlását és a molekula hosszabb ideig tartó intracelluláris visszatartását eredményezi, ami lehetővé teszi a gyógyszer 3 hetes adagolását (52).

A raltitrexedet több klinikai vizsgálatban is összehasonlították az 5-FU-val, akár monoterápiaként, akár más citotoxikumokkal kombinálva. A raltitrexeddel történő túlélés mediánja 9,7-10,9 hónap között mozgott, ami összehasonlítható volt az 5-FU és leukovorin monoterápia esetén megfigyelt túléléssel (10-12,7 hónap) (53). Továbbá, oxaliplatinnal kombinálva a raltitrexed jobb válaszadási arányt (45%) és hasonló teljes (15,6 hónap) és progressziómentes túlélést mutatott az 5-FU, LV, oxaliplatin (FOLFOX) kemoterápiához képest (36%, 17,2 hónap, illetve 8,7 hónap). Két vizsgálatban azonban az 5-FU plusz LV jobb progresszióig tartó időt mutattak ki a raltitrexed monoterápiához képest (53, 54).

A raltitrexed jól tolerálható volt, és az 5-FU-tól eltérő toxicitási profilt mutatott; a hematológiai toxicitás, a hasmenés és a mucositis szignifikánsan alacsonyabb kockázatával, de az emelkedett transzaminázok és az aszténia nagyobb gyakoriságával járt. A raltitrexeddel nem társultak kardiális események, és olyan esetekről is beszámoltak, amikor a korábban 5-FU okozta kardiotoxicitásban szenvedő betegek raltitrexeddel történő ismételt kezelése biztonságos megközelítésnek bizonyult (53-55).

Következtetés

Egyértelmű, hogy az 5-FU okozta toxicitás mögött álló molekuláris mechanizmusok megértése és további tisztázása központi jelentőségű a fokozott kockázatú betegek azonosításában, amelynek célja a számukra megfelelő alternatív biztonságos kezelés kiválasztása. A farmakogenetika várhatóan jelentős szerepet játszik majd a fokozott toxicitással összefüggő genetikai polimorfizmusok azonosításában. A tiopurin-metiltranszferáz-aktivitás mérésének példáját figyelembe véve az azatioprin vagy 6-merkaptopurin kezelés megkezdése előtt várható, hogy a hatékonysági és toxicitási biomarkerek újonnan megjelenő bizonyítékai alapján a nemzetközi onkológiai társaságok speciális útmutatást fognak megfogalmazni, hogy segítsék a klinikust az egyes kezelési sémák személyre szabásában.

Lábjegyzetek

  • Ez a cikk online szabadon hozzáférhető.

  • Érdekellentét

    A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség.

  • Beérkezett 2014. január 14-én.
  • Felülvizsgálat 2014. február 20-án.
  • Elfogadva 2014. február 21-én.
  • Copyright© 2014 International Institute of Anticancer Research (dr. John G. Delinassios), All rights reserved
  1. ↵
    1. Adjei A

    : A kolorektális rák kezelésére szolgáló új kemoterápiás szerek farmakológiai és klinikai aktivitásának áttekintése. Br J Clin Pharmacol 48(3): 265-277, 1999.

  2. ↵
    1. Miwa M,
    2. Ura M,
    3. Nishida M,
    4. Sawada N,
    5. Ishikawa T,
    6. Mori K,
    7. Shimma N,
    8. Umeda I,
    9. Ishitsuka H

    : Egy új orális fluoropirimidin-karbamát, a kapecitabin tervezése, amely az emberi máj- és rákszövetben koncentrált enzimek segítségével szelektíven termel 5-fluorouracilt a tumorokban. Eur J Cancer 34(8): 1274-1281,1998.

  3. ↵
    1. Walko CM,
    3. Lindley C

    : Capecitabine: A review. Clin Ther 27(1): 23-44, 2005.

  4. ↵
    1. Blackledge G

    : Új fejlemények a rák kezelésében az új timidilát-szintáz gátló Raltitrexed (“Tomudex”) segítségével. Br J Cancer 77(Suppl 2): 29-37, 1998.

  5. ↵
    1. Gill S,
    2. Thomas RR,
    3. Goldberg RM

    : Review article: Colorectalis rák kemoterápia, Aliment Pharmacol Ther 18(7): 683-692, 2003.

  6. ↵
    1. Borràs E,
    2. Dotor E,
    3. Arcusa A,
    4. Gamundi MJ,
    5. Hernan I,
    6. de Sousa Dias M,
    7. Mañé B,
    8. Agúndez JA,
    9. Blanca M,
    10. Carballo M

    : Nagy felbontású olvadáselemzés a közös c.1905+1G>A mutáció, amely dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányt és letális 5-fluororacil-toxicitást okoz. Front Genet 3(312. cikk): 1-8, 2012.

  7. ↵
    1. Mercier C,
    3. Ciccolini J

    : Profiling dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in patients with cancer undergoing 5-fluorouracil/capecitabine therapy. Clin Colorectal Cancer 6(4): 288-96, 2006.

  8. ↵
    1. Scriver CR,
    2. Beaudet AL,
    3. Sly WS,
    4. Childs B,
    5. Valle D,
    6. Kinzler KW,
    7. Vogelstein B
    1. Webster DR,
    2. Becroft DMO,
    3. van Gennip AH,
    4. Van Kuilenburg ABP

    : Örökletes orotic aciduria és a pirimidin anyagcsere egyéb rendellenességei. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Nyolcadik kiadás. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Childs B, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B (szerk.). McGraw-Hill Book Company, pp. 2663-2702, 2001.

  9. ↵
    1. Van Kuilenburg AB,
    2. Baars JW,
    3. Meinsma R,
    4. van Gennip AH

    : Letális 5-fluororacil toxicitás a dihidropirimidin-dehidrogenáz gén egy új mutációjával összefüggésben. Ann Oncol 14(2): 341-342, 2003.

  10. ↵
    1. Saif MW,
    2. Syrigos K,
    3. Mehra R,
    4. Mattison LK,
    5. Diasio RB

    : Dihidropirimidin-dehidrogenáz hiány (DYPD) gasztrointesztinális malignitásokban: Négy év tapasztalatai. Pakistan J Med Sci Q 23(6): 832-839, 2007.

  11. ↵
    1. Yen JL,
    3. McLeod HL

    : Szükséges-e a DYPD elemzése a fluoropirimidinek felírása előtt? Eur J Cancer 43(6): 1011-1016, 2007.

  12. ↵
    1. Cubero DI,
    3. Del Giglio A

    : A Tegafur-uracil (UFT) kisebb dózisban biztonságos a vastagbélrák kezelésében a részleges dihidropirimidin-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegeknél: A proof of principle. Ther Adv Med Onc 5(1): 93-94, 2013.

  13. ↵
    1. Ciccolini J,
    2. Gross E,
    3. Dahan L,
    4. Lacarelle B,
    5. Mercier C

    : Rutinszerű dihidropirimidin-dehidrogenázhiány-vizsgálat az 5-fluororacillal kapcsolatos súlyos toxicitások előrejelzésére: Hype vagy remény? Clin Colorectal Cancer 9(4): 224-228, 2010.

  14. ↵
    1. Morel A,
    2. Boisdron-Celle M,
    3. Fey L,
    4. Soulie P,
    5. Craipeau MC,
    6. Traore S,
    7. Gamelin E

    : A különböző dihidropirimidin-dehidrogenáz gén egynukleotid-polimorfizmusainak klinikai jelentősége az 5-fluorouracil toleranciára. Mol Cancer Ther 5(11): 2895-2904, 2006.

  15. ↵
    1. Schwab M,
    2. Zanger UM,
    3. Marx C,
    4. Schaeffeler E,
    5. Klein K,
    6. Dippon J,
    7. Kerb R,
    8. Blievernicht J,
    9. Fischer J,
    10. Hofmann U,
    11. Bokemeyer C,
    12. Eichelbaum M

    : A genetikai és nem genetikai tényezők szerepe a fluorouracil kezeléssel összefüggő súlyos toxicitásban: A German 5-FU Toxicity Study Group prospektív klinikai vizsgálata. J Clin Oncol 26(13): 2131-2138, 2008.

  16. ↵
    1. Saif MW

    : Dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) polymorphism among Caucasian and non-Caucasian patients with 5-FU- and capecitabine-related toxicity using full sequencing of DPYD. Cancer Genomics Proteomics 10(2): 89-92, 2010.

  17. ↵
    1. Amstutz U,
    2. Froehlich TK,
    3. Largiadèr CR

    : Dihydropyrimidine dehydrogenase gene as a major predictor of severe 5-fluorouracil toxicity. Pharmacogenomics 12(9): 1321-36, 2011.

    1. Wei X,
    2. Elizondo G,
    3. Sapone A,
    4. McLeod HL,
    5. Raunio H,
    6. Fernandez-Salguero P,
    7. Gonzalez FJ

    : A humán dihidropirimidin-dehidrogenáz gén jellemzése. Genomics 51(3): 391-400, 1998.

  19. ↵
    DPYD dihidropirimidin-dehidrogenáz , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1806.

  20. ↵
    1. Wei X,
    2. McLeod HL,
    3. McMurrough J,
    4. Gonzalez FJ,
    5. Fernandez-Salguero P

    : A dihidropi-rimidin-dehidrogenáz hiány és az 5-fluororacil toxicitás molekuláris alapjai. J Clin Invest 98(3): 610-615, 1996.

  21. ↵
    1. Raida M,
    2. Schwabe W,
    3. Häusler P,
    4. Van Kuilenburg AB,
    5. Van Gennip AH,
    6. Behnke D,
    7. Höffken K

    : A dihidropirimidin-dehidrogenáz génben a 14-es intron 5′ splice donor helyén belüli közös pontmutáció előfordulása súlyos 5-FU-val kapcsolatos toxicitásban szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest. Clin Cancer Res 7(9): 2832-2839, 2001.

  22. ↵
    1. Van Kuilenburg ABP

    : Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer 40(7): 939-950, 2004.

  23. ↵
    1. Ezzeldin H,
    2. Johnson MR,
    3. Okamoto Y,
    4. Diasio R

    : A DPYD gén denaturáló nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás elemzése letális 5-fluorouracil toxicitású betegeknél. Clin. Cancer Res 9(8): 3021-3028, 2003.

  24. ↵
    1. Johnson MR,
    2. Wang K,
    3. Diasio RB

    : Profound dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency resulting from a novel compound heterozygote genotype. Clin Cancer Res 8(3): 768-774, 2002.

  25. ↵
    1. Collie-Duguid ESR,
    2. Etienne MC,
    3. Milano G,
    4. McLeod HL

    : Known variant DPYD alleles do not explain DYPD deficiency in cancer patients. Pharmacogenetics 10(3): 217-223, 2000.

  26. ↵
    1. Ezzeldin HH,
    2. Lee AM,
    3. Mattison LK,
    4. Diasio RB

    : A DPYD promóter metilációja: A dihidropirimidin-dehidrogenáz hiányának alternatív mechanizmusa rákos betegeknél. Clin Cancer Res 11(24 Pt 1): 8699-8705, 2005.

    1. Savva-Bordalo J,
    2. Ramalho-Carvalho J,
    3. Pinheiro M,
    4. Costa VL,
    5. Rodrigues A,
    6. Dias PC,
    7. Veiga I,
    8. Machado M,
    9. Teixeira MR,
    10. Henrique R,
    11. Jerónimo C

    : A DPYD promóter-metilációja és nagy intragenikus átrendeződései nem játszanak szerepet az 5-fluorouracil alapú kemoterápia súlyos toxicitásában gyomor-bélrendszeri rákos betegeknél. BMC Cancer 10: 470, 2010.

  28. ↵
    1. Amstutz U,
    2. Farese S,
    3. Aebi S,
    4. Largiader CR

    : A DPYD promóter régiójának hipermetilációja nem a súlyos toxicitás fő előrejelzője 5-fluorouracil alapú kemoterápia esetén. J Exp Clin Cancer Res 27: 54, 2008.

  29. ↵
    1. van Kuilenburg AB,
    2. Meijer J,
    3. Mul AN,
    4. Meinsma R,
    5. Schmid V,
    6. Dobritzsch D,
    7. Hennekam RC,
    8. Mannens MM,
    9. Kiechle M,
    10. Etienne-Grimaldi MC,
    11. Klümpen HJ,
    12. Maring JG,
    13. Derleyn VA,
    14. Maartense E,
    15. Milano G,
    16. Vijzelaar R,
    17. Gross E

    : Intragenikus deléciók és egy mély intronikus mutáció, amely befolyásolja a pre-mRNS splicinget a dihidropirimidin-dehidrogenáz génben, mint az 5-fluorouracil toxicitást okozó új mechanizmusok. Hum Genet 128(5): 529-538, 2010.

  30. ↵
    1. Largillier R,
    2. Etienne-Grimaldi MC,
    3. Formento JL,
    4. Ciccolini J,
    5. Nebbia JF,
    6. Ginot A,
    7. Francoual M,
    8. Renée N,
    9. Ferrero JM,
    10. Foa C,
    11. Namer M,
    12. Lacarelle B,
    13. Milano G

    : A kapecitabin farmakogenetikája előrehaladott emlőrákos betegeknél. Clin Cancer Res 12(18): 5496-5502, 2006.

  31. ↵
    1. Kristensen MH,
    2. Pedersen PL,
    4. Melsen GV

    : A dihidropirimidin-dehidrogenáz, metiléntetrahidrofolát-reduktáz és timidilát-szintáz gének variánsai előrejelzik az 5-fluorouracil korai toxicitását vastagbélrákos betegeknél. J Int Med Res 38(3): 870-83, 2010.

  32. ↵
    1. Ciccolini J,
    2. Mercier C,
    3. Evrard A,
    4. Dahan L,
    5. Boyer JC,
    6. Duffaud F,
    7. Richard K,
    8. Blanquicett C,
    9. Milano G,
    10. Blesius A,
    11. Durand A,
    12. Seitz JF,
    13. Favre R,
    14. Lacarelle B

    : Gyors és olcsó módszer a fluorouracil és fluorouracil alapú kemoterápia súlyos toxicitásának előrejelzésére. Ther Drug Monit 28: 678-685, 2006.

  33. ↵
    1. Carmichael J,
    2. Popiela T,
    3. Radstone D,
    4. Falk S,
    5. Borner M,
    6. Oza A,
    7. Skovsgaard T,
    8. Munier S,
    9. Martin C

    : A tegafur/uracil és orális leukovorin kontra parenteralis fluorouracil és leukovorin randomizált összehasonlító vizsgálata korábban kezeletlen metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél. J Clin Oncol 20(17): 3617-3627, 2002.

  34. ↵
    1. Douillard JY,
    2. Hoff PM,
    3. Skillings JR,
    4. Eisenberg P,
    5. Davidson N,
    6. Harper P,
    7. Vincent MD,
    8. Lembersky BC,
    9. Thompson S,
    10. Maniero A,
    11. Benner SE

    : Az uracil/tegafur és orális leukovorin versus fluorouracil és leukovorin multicentrikus III. fázisú vizsgálata korábban kezeletlen metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél. J Clin Oncol 20(17): 3605-3616, 2002.

  35. ↵
    1. Deenen MJ,
    2. Cats A,
    3. Beijnen JH,
    4. Schellens JH

    : A standard dózisú tegafur-uracil (UFT) nem biztonságos alternatíva a részleges dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányos betegeknél. Ther Adv Med Oncol 5(1): 91-92, 2013.

  36. ↵
    1. Cubero DI,
    2. Cruz FM,
    3. Santi P,
    4. Silva ID,
    5. Del Giglio A

    : A tegafur-uracil biztonságos alternatíva a vastagbélrák kezelésére részleges dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegeknél: A proof of principle. Ther Adv Med Oncol 4(4): 167-172, 2012.

  37. ↵
    1. Kelly C,
    2. Bhuva N,
    3. Harrison M,
    4. Buckley A,
    5. Shaunders M

    : A raltitrexed alkalmazása az 5-fluorouracil és a capecitabin alternatívájaként szívbetegségben szenvedő rákos betegeknél. Eur J Cancer 49(10): 2303-2310, 2013.

  38. ↵
    1. Wacker A,
    2. Lersch C,
    3. Scherpinski U,
    4. Reindl L,
    5. Seyfarth M

    : Az angina pectoris magas előfordulása 5-fluorouracillal kezelt betegeknél: Tervezett felügyeleti vizsgálat 102 beteggel. Oncology 65: 108-112, 2003.

  39. ↵
    1. Saif MW,
    2. Shah MM,
    3. Shah AR

    : Fluoropirimidin-asszociált kardiotoxicitás: Revisited. Expert Opin Drug Saf 8(2): 191-202, 2009.

  40. ↵
    1. Sorrentino MF,
    2. Kim J,
    3. Foderaro AE,
    4. Truesdell AG

    : 5-fluororacil indukálta kardiotoxicitás: az irodalom áttekintése. Cardiol J 19(5): 453-458, 2012.

  41. ↵
    1. Meydan N,
    2. Kundak I,
    3. Yavuzsen T,
    4. Oztop I,
    5. Barutca S,
    6. Yilmaz U,
    7. Alakavuklar MN

    : A de Gramont-kezelés kardiotoxicitása: előfordulási gyakoriság, klinikai jellemzők és hosszú távú követés. Jpn J Clin Oncol 35(5): 265-270, 2005.

  42. ↵
    1. Connolly S,
    2. Scott P,
    3. Cochrane D,
    4. Harte R

    : A case report of 5-fluorouracil-induced coronary artery vasospasm. Ulster Med J 79(3): 135-136, 2010.

  43. ↵
    1. Tsiamis E,
    2. Synetos A,
    3. Stefanadis C

    : A kapecitabin koszorúér-vasospazmust okozhat. Hellenic J Cardiol 53(4): 320-323, 2012.

  44. ↵
    1. Mosseri M,
    2. Fingert HJ,
    3. Varticovski L,
    4. Chokshi S,
    5. Isner JM

    : In vitro bizonyíték arra, hogy az 5-fluorouracil kemoterápia következtében kialakuló myocardialis ischaemia az érrendszeri simaizomzat protein-kináz C által közvetített vazokonstrikciójának köszönhető. Cancer Res 53(13): 3028-3033, 1993.

  45. ↵
    1. Cwikiel M,
    2. Eskilsson J,
    3. Wieslander JB,
    4. Stjernquist U,
    5. Albertsson M

    : Az endothelium megjelenése a kis artériákban 5-fluorouracil kezelést követően. A késői hatások elektronmikroszkópos vizsgálata nyulakon. Scanning Microsc 10(3): 805-818, 1996.

  46. ↵
    1. Tsibiribi P,
    2. Bui-Xuan C,
    3. Bui-Xuan B,
    4. Lombard-Bohas C,
    5. Duperret S,
    6. Belkhiria M,
    7. Tabib A,
    8. Maujean G,
    9. Descotes J,
    10. Timour Q

    : 5-fluorouracil által kiváltott szívelváltozások nyúlban. Hum Exp Toxicol 25(6): 305-309, 2006.

  47. ↵
    1. Matsubara I,
    2. Kamiya J,
    3. Imai S

    : Az 5-fluorouracil kardiotoxikus hatásai tengerimalacban. Jpn J Pharmacol 30(6): 871-879, 1980.

  48. ↵
    1. Saif MW,
    2. Garcon MC,
    3. Rodriguez G,
    4. Rodriguez T

    : Bolus 5-fluorouracil mint alternatíva infúziós 5-fluorouracil és kapecitabin infúzióval társuló kardiotoxicitásban szenvedő betegeknél: egy esetsorozat. In Vivo 27(4): 531-534, 2013.

  49. ↵
    1. Zhao R,
    2. Matherly LH,
    3. Goldman ID

    : Membrane transporters, and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues, Expert Rev Mol Med 11: e4, 2009.

  50. ↵
    1. Whetstine JR,
    2. Flatley RM,
    3. Matherly LH

    : The human reduced folate carrier gene is ubiquitously and differentially expressed in normal human tissues: identification of seven non-coding exons and characterization of a novel promoter. Biochem J 367(Pt 3): 629-640, 2002.

  51. ↵
    1. Ross JF,
    2. Chaudhuri PK,
    4. Ratnam M

    : A folsav receptor izoformák differenciális szabályozása normális és malignus szövetekben in vivo és létrehozott sejtvonalakban. Fiziológiai és klinikai vonatkozások. Cancer 73(9): 2432-2443, 1994.

  52. ↵
    1. Hagner N,
    3. Joerger M

    : Cancer chemotherapy: A folinsavszintézis célba vétele. Cancer Manag Res 2: 293-301, 2010.

  53. ↵
    1. Van Cutsem E,
    2. Cunningham D,
    3. Maroun J,
    4. Cervantes A,
    5. Glimelius B

    : Raltitrexed: jelenlegi klinikai állapot és jövőbeli irányok. Ann Oncol 13(4): 513-522, 2002.

  54. ↵
    1. Gravalos C,
    2. Salut A,
    3. García-Girón C,
    4. García-Carbonero R,
    5. León AI,
    6. Sevilla I,
    7. Maurel J,
    8. Esteban B,
    9. García-Rico E,
    10. Murias A,
    11. Cortés-Funes H

    : Randomizált II. fázisú vizsgálat az oxaliplatin plusz 5-FU és leukovorin (FOLFOX4) és a raltitrexed plusz oxaliplatin összehasonlítására előrehaladott vastagbélrák első vonalbeli kemoterápiájaként. Clin Transl Oncol 14(8): 606-612, 2012.

  55. ↵
    1. Köhne CH,
    2. Thuss-Patience P,
    3. Friedrich M,
    4. Daniel PT,
    5. Kretzschmar A,
    6. Benter T,
    7. Bauer B,
    8. Dietz R,
    9. Dörken B

    : Raltitrexed (tomudex): alternatív gyógyszer vastagbélrákos és 5-fluorouracillal társuló kardiotoxicitásban szenvedő betegek számára. Br J Cancer 77(6): 973-977, 1998.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.