Négyfaktoros protrombinkomplex-koncentrátum a K-vitamin-antagonisták sürgős visszaállítására súlyos vérzésben szenvedő betegeknél

A K-vitamin-antagonistákat (VKA-k), például a warfarint, széles körben alkalmazzák az artériás és vénás trombózis megelőzésére és kezelésére. Bár a vérző betegeknél gyakran alkalmaznak orális vagy intravénás K-vitamint és friss fagyasztott plazmát a warfarin véralvadásgátló hatásának visszafordítására, ennek a megközelítésnek fontos korlátai vannak. A vérzéscsillapítás K-vitaminnal történő helyreállítása a K-vitamin-függő prokoaguláns fehérjék, a II. faktor (protrombin), VII., IX. és X. faktorok májszintézisén alapul, amely folyamat >6 órát vesz igénybe. A friss fagyasztott plazma azonnali forrást biztosít a funkcionális K-vitamin-függő alvadási fehérjékhez, de gyakran nagy mennyiségekre van szükség a nemzetközi normalizált arány (INR) normalizálásához. Ez problémás lehet, mert időbe telik a vércsoport egyeztetése, a friss fagyasztott plazma felolvasztása és infúziója, és a nagy mennyiségek folyadéktúlterheléshez vezethetnek, különösen a károsodott szív- vagy vesefunkciójú betegeknél.

A cikk lásd 1234. o.

A VKA-indukált koagulopátia visszafordítására a friss fagyasztott plazma helyett a protrombin komplex koncentrátum (PCC) nyújt alternatívát (táblázat). A 3-faktoros PCC-t eredetileg a IX faktor forrásaként fejlesztették ki a B hemofíliás betegek kezelésére, és II, IX és X faktorokat tartalmaz, de kevés vagy egyáltalán nem tartalmaz VII faktort. A 3-faktoros PCC-vel ellentétben a 4-faktoros PCC jelentős mennyiségű VII-es faktort is tartalmaz. Mind a 3-, mind a 4-faktoros PCC tartalmaz C- és S-proteint, és egyesek kis mennyiségű heparint is tartalmazhatnak, amelyet az alvadási fehérjék aktiválódásának megakadályozása érdekében adnak hozzá.

A PCC a K-vitaminfüggő véralvadási fehérjéket liofilizált formában tartalmazza, és szobahőmérsékleten több évig tárolható. Nincs szükség felolvasztásra vagy vércsoport-egyeztetésre, és kis mennyiségű steril vízzel (20-40 ml) történő feloldás után a PCC gyorsan beadható a folyadéktúlterhelés kockázata nélkül. A PCC további előnyei a friss fagyasztott plazmával szemben a vírusátvitel és a transzfúzióval összefüggő akut tüdőkárosodás elhanyagolható kockázata.1 A PCC lehetséges hátrányai a friss fagyasztott plazmához képest megnövekedett költségek és a tromboembóliás szövődmények kis kockázata.2 A plazma és a PCC egyaránt megköveteli a K-vitamin együttes adagolását a warfarin tartós visszafordításához, mivel a VII. faktor, a K-vitamin-függő kulcsfontosságú alvadási faktor felezési ideje csak 6-8 óra, míg a warfarin felezési ideje több nap.

A jelenlegi irányelvek a 4-faktoros PCC-t olyan helyzetekben ajánlják, amikor a VKA-indukált koagulopátia gyors visszafordítására van szükség, például sürgős műtétet igénylő vagy életveszélyes vérzésben szenvedő betegeknél.1,3.-5 Ha 4-faktoros PCC nem áll rendelkezésre, 3-faktoros PCC használható, és egyes klinikusok friss fagyasztott plazmával vagy kis mennyiségű rekombináns aktivált VII. faktorral (VIIa faktor) egészítik ki a VII. faktor forrásaként. A nem aktivált PCC-t előnyben részesítik az aktivált PCC-vel szemben, amely VIIa faktort, valamint II, IX és X faktort vagy rekombináns VIIa faktort tartalmaz, mivel a nem aktivált termékek esetében valószínűleg kisebb a tromboembóliás események kockázata.6,7 Ezenkívül a rekombináns VIIa faktor a 4 K-vitaminfüggő prokoaguláns fehérje közül csak egyet helyettesít.

Milyen bizonyítékok támasztják alá a PCC alkalmazását a VKA-indukált koagulopátia visszafordítására? Két kis randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyekben <60 beteg vett részt, azt sugallta, hogy a PCC gyorsabban visszafordítja a VKA-indukált koagulopátiát, mint a K-vitamin vagy a friss fagyasztott plazma, de nem voltak elég erősek ahhoz, hogy a klinikai eredmények javulását kimutassák.8,9 Következésképpen eddig a PCC VKA visszafordítására való alkalmazását támogató bizonyítékok többsége megfigyeléses vizsgálatokból származott.2,10-13 A Circulation e számában Sarode és munkatársai14 egy III. fázisú, nyílt, nem alsóbbrendű, randomizált, kontrollált vizsgálat eredményeiről számolnak be, amely 216 akut vérzésben szenvedő betegnél hasonlította össze a 4 faktoros PCC-t a friss fagyasztott plazmával a VKA-asszociált koagulopátia sürgős visszafordítása céljából. A szerény mintanagyság és annak ellenére, hogy a vizsgálatban 69 központ vett részt az Egyesült Államokban és Kelet-Európában, a vizsgálat >2 évig tartott.15 Minden beteg intravénásan kapott K-vitamint, és a PCC dózisát és az infundált plazmaegységek számát az egyéni testsúly és a kiindulási INR-értékek alapján számították ki. A betegek több mint 60%-ánál gyomor-bélrendszeri vagy egyéb, nem látható helyen jelentkezett vérzés, és >10%-uknál intrakraniális vérzés volt. A másodlagos végpontok a hemosztatikus válasz hatékonysága volt a vizsgálati kezelés kezdetétől számított 24 órás időszak alatt, valamint azon betegek aránya, akik a vizsgálati infúzió befejezését követő 30 percen belül ≤1,3 INR-értéket értek el. A kimeneteleket egy, a kezelés allokációjára elvakított szakértői bizottság független módon bírálta el.

A PCC beadásának medián időtartama 17 perc volt, szemben a friss fagyasztott plazmát kapók 148 percével, a megfelelő infúziós mennyiségek pedig 99,4, illetve 813,5 ml voltak. A 24 órán belül hatékony vérzéscsillapítást elérő betegek aránya hasonló volt a két kezelési csoportban (72,4% versus 65,4%; nem rosszabb P=0,0045). A PCC-csoportban azon betegek aránya, akik az infúzió befejezését követő 30 percen belül ≤1,3 INR-t értek el, 62,2% volt, ami alacsonyabb, mint az ugyanezt a PCC-protokollt alkalmazó korábbi megfigyeléses vizsgálatban11 megfigyelt 93,0%, de még mindig jelentősen magasabb, mint a plazmacsoport 9,6%-a; ez a különbség 24 órán belül is nyilvánvaló maradt. A látható vagy mozgásszervi vérzésben szenvedő betegek alcsoportjában a PCC-t kapók 82,6%-a ért el hatékony vérzést 4 órán belül, szemben a plazmacsoport 50,0%-ával (P=0,02). A PCC és a friss fagyasztott plazma biztonsági profilja hasonló volt, akárcsak a tromboembóliás események aránya (7,8%, illetve 6,4%), a transzfundált csomagolt vörösvértestek átlagos száma (1,4, illetve 1,2) és a kórházi tartózkodás medián hossza. A PCC-csoportba tartozó betegeknél alacsonyabb volt a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események aránya, mint a plazmát kapóknál (9,7%, illetve 21,1%). A PCC-csoportban 10, a frissen fagyasztott plazmát kapó csoportban 5 haláleset történt, de csak 1 halálesetet tekintettek kezeléssel összefüggőnek.

Milyen következményekkel jár a Sarode és munkatársai14 tanulmánya a klinikai gyakorlatra nézve? Először is, az INR gyorsabb visszafordításának megállapítása 4-faktoros PCC-vel, mint plazmával további támogatást nyújt annak az irányelvnek, amely a VKA-asszociált koagulopátia sürgős visszafordítását igénylő betegek esetében a PCC-t részesíti előnyben a frissen fagyasztott plazmával szemben.1,3-5 Bár a 4-faktoros PCC-vel elért gyorsabb antikoagulációs visszafordítás nem vezetett hatékonyabb vérzéscsillapításhoz 24 órán belül vagy a klinikai eredmények általános javulásához, a vérzéscsillapítás javulása a mozgásszervi vagy nyílt vérzésben szenvedő betegek alcsoportjában és a folyadéktúlterhelés alacsonyabb előfordulása alátámasztja ezt a következtetést. Ezzel az ajánlással összhangban az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügynökség engedélyezte a Kcentra (CSL Behring) 4 faktoros PCC-t, amelyet a Sarode és munkatársai14 által végzett vizsgálatban használtak a warfarin okozta koagulopátia sürgős visszafordítására akut súlyos vérzésben szenvedő betegeknél16.

Másrészt, a tromboembóliás események 7-8%-os általános aránya és a kezeléssel összefüggő tromboembólia 3-4%-os aránya, amelyről ebben a vizsgálatban számoltak be, aláhúzza a PCC megfelelő alkalmazásának fontosságát VKA-asszociált koagulopátiában szenvedő betegeknél. Bár nincs közvetlen bizonyíték arra, hogy a PCC vagy a friss fagyasztott plazma trombózist okozna, jelentős bizonyíték van arra, hogy az antitrombotikus kezelés visszaállítása a veszélyeztetett betegeknél a tromboembóliás események számának növekedésével jár. Következésképpen bölcs döntésnek tűnik a PCC vagy friss fagyasztott plazma alkalmazását a súlyos vagy életveszélyes vérzésben szenvedő vagy sürgős műtétet igénylő betegekre korlátozni.

Melyek a megoldatlan kérdések? Először is, a VKA-asszociált koagulopátia visszafordításához szükséges optimális PCC-dózis továbbra is bizonytalan.17 Bár Sarode és munkatársai14 4-faktoros PCC-t adtak 25-50 NE IX faktor/testsúlykilogramm dózisban, 30 perccel a gyógyszerinfúzió után a betegek 37,8%-ának még mindig >1,3 volt az INR-értéke. Bizonytalan, hogy a PCC nagyobb dózisai a betegek nagyobb hányadánál eredményeztek volna-e INR-korrekciót. A közelmúltban befejezett, de még nem publikált 2 olyan vizsgálat eredményei, amelyekben a 4-faktoros PCC-t plazmával hasonlítják össze a VKA-asszociált koagulopátia visszafordítására sürgős műtétet vagy invazív beavatkozást igénylő betegeknél (Clinical Trial Registration NCT00618098 és NCT00803101), segíthetnek tisztázni ezt a kérdést.

Másrészt, még tudnunk kell, hogy a PCC javítja-e a klinikai eredményeket a VKA-asszociált koagulopátiában szenvedő, súlyos vérzéssel jelentkező betegeknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megfigyeléses vizsgálatokra korlátozódnak, amelyek zavaró tényezőknek vannak kitéve, és nem szolgáltatnak megbízható bizonyítékot a hatékonyságra vagy biztonságosságra vonatkozóan, valamint kis randomizált vizsgálatokra.

A Sarode és munkatársai14 tanulmányának fontos következményei vannak a jövőbeli kutatások szempontjából. Számos új orális antikoaguláns bevezetése a VKA-k alternatívájaként ráirányította a figyelmet arra, hogy hatékony reverziós szerekre van szükség a súlyos vérzésben szenvedő vagy sürgős műtétet vagy beavatkozást igénylő betegek kezeléséhez. Mind a dabigatranra, mind az orális Xa faktor gátlókra specifikus ellenszereket fejlesztettek ki, de ezek hatékonyságát és biztonságosságát még nem sikerült bizonyítani.18,19 A súlyos vérzésben szenvedő betegeknél a reverziós szerekkel végzett vizsgálatok kihívást jelentenek, mivel az ilyen betegeknél nehéz lehet a szükséges időn belül hozzájárulást szerezni, ami valószínűleg hozzájárult a Sarode és munkatársai által végzett vizsgálat lassú rekrutációjához.14 Ideális esetben a reverziós szerekkel végzett vizsgálatoknak nemcsak azt kellene meghatározniuk, hogy a kezelés a véralvadási tesztek gyorsabb normalizálódását eredményezi-e, hanem azt is értékelniük kellene, hogy ez viszont javítja-e a klinikai eredményeket. A klinikai eredmények javulásának kimutatásához nagy klinikai vizsgálatokra van szükség. Ilyen vizsgálatokat még nem láttunk VKA-asszociált vérzésben szenvedő betegeknél, és még kevésbé valószínű, hogy az új orális antikoagulánsokat szedő betegeknél is látni fogunk, mivel ezek a szerek kevesebb vérzéssel, különösen intrakraniális vérzéssel járnak, mint a warfarin.

Összefoglalva, a Sarode és munkatársai14 által végzett vizsgálat az első szigorúan megtervezett, gondosan végzett, randomizált, kontrollált vizsgálat, amely kimutatta, hogy a 4-faktoros PCC gyorsabban normalizálja az INR-t, mint a friss fagyasztott plazma az akut vérzéssel jelentkező, warfarinnal kezelt betegeknél. Ezenkívül a tanulmány az ilyen betegek egy alcsoportjában a hemostázis javulását mutatja a PCC-vel. Ezek az eredmények tovább erősítik a jelenlegi irányelveket, amelyek a VKA-asszociált koagulopátia kezelésében a 4-faktoros PCC-t részesítik előnyben a friss fagyasztott plazmával szemben a súlyos vagy életveszélyes vérzéssel jelentkező betegek esetében. Ez a vizsgálat továbbá keretet biztosít a reverziós szerek jövőbeli értékeléséhez az új orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknél.

Lábjegyzetek