OMIM bejegyzés – # 608363 – CHROMOSOME 22q11.2 DUPLICATION SYNDROME

TEXT

A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyíték van arra, hogy a fenotípus a 22q11 kromoszóma következménye.2 mikroduplikáción alapul, amely több gént érint.

A duplikáció ugyanazt a régiót érinti, mint amely a DiGeorge-szindrómában (DGS; 188400) és a velocardiofaciális szindrómában (VCFS; 192430) deletált.

Edelmann és munkatársai (1999) egy 4 éves kislányt írtak le, akinél csecsemőkorban gyengén fejlődött, kifejezett hipotónia, alvási apnoe és rohamszerű epizódok jelentkeztek, később a durva motoros fejlődés késése, gyenge finommotoros készség, velopharyngealis elégtelenség és a nyelvi készségek jelentős késése mutatkozott. Arcvonásai enyhén diszmorfiásak voltak, keskeny arccal és lefelé hajló szájpadhasadékkal. A hallás és a látás normális volt, és nem volt kimutatható kardiális rendellenesség. A FISH-analízis a 22q11 kromoszóma részleges interstitialis duplikációját azonosította, és a haplotípus-elemzés kimutatta, hogy a nem érintett anya és nagymama, akiknek mindkettőjüknél előfordult preaurikuláris fülkagyló, szintén hordozta a duplikációt. A duplikáció ugyanannak a 3 Mb-os régiónak felelt meg, amely a DiGeorge/velocardiofaciális szindrómás betegeknél deletálódott. Edelmann és munkatársai (1999) kijelentették, hogy ez volt az első jelentés a 22q11-es kromoszóma más részeit kizáró 3-Mb-os régió intersticiális duplikációjáról.

Ensenauer és munkatársai (2003) vizsgálatában a betegek fenotípusa az enyhétől a súlyosig terjedt, és a DGS/VCFS-szel közös volt a velopharyngealis elégtelenségre való hajlam, de más jellegzetességekkel is rendelkeztek. Bár ezt a betegsorozatot a DG/VCF szindrómákkal való bizonyos átfedések miatt állapították meg, a 22q11.2 mikroduplikációt Ensenauer és munkatársai (2003) új szindrómának tekintették. A betegeket első körben a TUPLE1 gén (600237) szondázására utalták, amelyről egyetlen esetben sem találtak deléciót.

Az Ensenauer és munkatársai (2003) által vizsgált betegek több mint felénél megfigyelt jellegzetes arcvonások a szemöldök felső elhelyezkedése és a nagy távolságban elhelyezkedő szemek voltak, lefelé hajló szájpadhasadékkal. A sorozatban két érintett testvér szerepelt; mindkettő tanulási zavarral, míg az egyiknek szájpadhasadékkal, a másiknak pedig gyenge növekedéssel. Az érintett anyának szintén tanulási problémái voltak. Gyermekkorában műtétet igénylő veseanomáliája volt.

Yobb és munkatársai (2005) kimutatták, hogy a 22q11.2 mikroduplikációval rendelkező betegek fenotípusa rendkívül változatos, a normálistól a viselkedési rendellenességeken át a többszörös defektusokig terjed, amelyek közül csak néhány emlékeztet a 22q11.2 deléciós szindrómára. Ez a sokféleség megnehezíti a megállapítást, és jelezte egy gyors szűrési módszer szükségességét. Yobb és munkatársai (2005) 4 különböző szűrési módszer hasznosságát mutatták be. Ők számoltak be az első 22q11.2 triplikációval rendelkező betegről is, és kimutatták, hogy a beteg édesanyja 22q11.2 mikroduplikációt hordozott. Yobb és munkatársai (2005) határozottan ajánlották a 22q11.2 mikroduplikációval rendelkező betegek rokonainak vizsgálatát, mivel több fenotípusosan normális szülőt találtak, akik a kromoszóma-rendellenesség hordozói voltak.

De La Rochebrochard és munkatársai (2006) egy 22 hetes női magzatról számoltak be, akinek halálos kimenetelű veleszületett, nem konotrinkális komplex szívhibája volt, beleértve az egy pitvart, kis bal kamrát, nagy jobb kamrát, kettős kivezetésű jobb kamrát transzponált nagy artériákkal, perzisztáló bal felső véna cava és teljes anomális tüdővénás visszaáramlással. Egyéb jellemzői közé tartozott a hasi situs inversus totalis normális kardialis situs mellett, valamint a mellkasi heterotaxia jobboldali túlsúlyban és kétoldali háromlábú tüdővel. Arcának diszmorfiás jellegzetességei is voltak. A FISH- és PCR-analízis a 22q11.2 3 Mb-os duplikációját azonosította, amelyet az apától örökölt, aki klinikailag nem volt érintett, de enyhén csökkent IQ-val rendelkezett. Egy későbbi terhességben egy magzatról is kiderült, hogy hordozza a duplikációt, de sem a születés előtti ultrahangvizsgálaton, sem a születéskor nem észleltek rendellenességet. De La Rochebrochard és munkatársai (2006) hangsúlyozták a duplikáció fenotípusos variabilitását ebben a családban.

Courtens és munkatársai (2008) 2 nem rokon családról számoltak be 22q11.2-es mikroduplikációval. Az 1 családban a probandusnak pszichomotoros retardációja, viselkedési problémái, megnövekedett testmagassága és testsúlya, valamint enyhe diszmorfikus jellegzetességei voltak. Testvére és apja, akik szintén mikroduplikációval rendelkeztek, hasonló fenotípussal rendelkeztek. Ezzel szemben egy másik családból származó 2 hordozó teljesen normális, magas intellektusú volt, míg a probandusnak enyhe tanulási nehézségei és enyhe arcdiszmorfizmusa volt. Courtens és munkatársai (2008) megjegyezték, hogy a 22q11.2 mikroduplikáció “szindróma” körülhatárolása az e régió mikrodelécióinak keresésekor a megállapítási torzításnak tudható be, és azt javasolták, hogy a 22q11.2 mikroduplikáció vagy nem patogén polimorfizmus, vagy csökkent penetranciájú szindróma lehet.

Yu és munkatársai (2008) 2 családot vizsgáltak 22q11.2 mikroduplikációval. Az első családban 3 generáción keresztül 8 egyén volt, akik 3 Mb-os duplikációt hordoztak, és családon belüli fenotípusos eltérést mutattak, beleértve szívhibát, submucosus cleftet, értelmi fogyatékosságot, beszédkésést, viselkedési problémákat és brachydactyliát. A második családban 1,5 Mb-os duplikációt mutattak ki egy újszülöttnél és normális anyjánál. Az újszülött laryngomaláciával és stridorral jelentkezett, és a koponya ultrahangvizsgálat kétoldali kis subependymalis cisztákat mutatott; szívhiba vagy szájpadhasadék nem volt, a mellkasröntgen és a vese ultrahangvizsgálat normális volt. A 2 hónapos kori felülvizsgálat normális növekedést és fejlődést mutatott.

Wentzel és munkatársai (2008) 2 nem rokon családról számoltak be, amelyekben a 22q11.2 kromoszóma duplikációja szegregálódott. Az 1 családban a 3 éves probandus késleltetett pszichomotoros fejlődést mutatott, gyenge beszédelsajátítással. A dizmorf jellegzetességek közé tartoztak a telt ajkak, az epicanthal-redők, a lapos orrhíd, a prognathizmus, a vastag fülcsavarok, a magasan ívelő szájpadlás és az izomhipotónia. Az Array CGH és a multiplex ligációfüggő szondaamplifikációs (MLPA) elemzés 2,09-3,06 Mb-os duplikációt azonosított a 22q11.21 kromoszómán, amelyet az anyánál, az anyai nagymamánál és az anyai nagybátyánál is kimutattak. A probandus rokonai nem voltak érintettek, kivéve az anya nagyon enyhe lehetséges megnyilvánulásait, akinek orrhangú beszéde és diszlexiája volt. A második család 3 éves vizsgálati alanya értelmi fogyatékos volt, megkésett nyelvi fejlődéssel. A diszmorfikus jellemzők közé tartozott a mikrokefália, a négyzet alakú fej nagy, kiemelkedő homlokkal, enyhe hipertelorizmus, ptosis, epicanthalis ráncok és lapos orr. Emellett magasan ívelő szájpadlás, alacsonyan ülő fülek vastag csigákkal, deviáns arckifejezés, izomhipotónia és orrhangú beszéd jellemezte. Az MPLA-analízis ugyanazt a 22q11.21-es duplikációt mutatta ki, mint amit az első családban megfigyeltek. A duplikációt megtalálták a beteg apjánál is, aki határesetben mentális retardációban/tanulási zavarban szenvedett, valamint egy fiatalabb testvérnél, aki koraszülöttként született, és 30 hetes korában gyomor-bélrendszeri vérzésben halt meg. Egyik probandusnak sem volt szívfejlődési rendellenessége. Wentzel és munkatársai (2008) hangsúlyozták a 22q11.2 duplikáció szindróma családon belüli fenotípusos variabilitását.

Wentzel és munkatársai (2008) áttekintették a 22q11.2 duplikációs szindróma 36 publikált esetének klinikai jellemzőit. A leggyakrabban jelentett jellemzők a mentális retardáció/tanulási nehézségek, az emlékezeti teljesítmény, a perceptuális szerveződés és a verbális megértés hiányosságai, az ADHD és a beszédzavar voltak (97%). További jellemző volt a késleltetett pszichomotoros fejlődés (67%), a növekedési elmaradás (63%) és az izomhipotónia (43%). A leggyakoribb diszmorfikus jellemzők a hipertelorizmus (70%), a széles, lapos orr (53%), a mikrognathia (52%), a velopharyngealis elégtelenség (48%), a diszpláziás fülek (45%), az epicanthal-redők (42%) és a lefelé hajló szájpadhasadékok (41%) voltak. Veleszületett szívfejlődési rendellenességekről, látás- és halláskárosodásról, görcsrohamokról, mikrokefáliáról, ptosisról és urogenitális rendellenességekről is beszámoltak. Összességében azonban a 22q11.2 duplikáció szindróma fenotípusa a rendellenesség nélküli vagy enyhe tanulási zavaroktól a többszörös veleszületett rendellenességgel járó súlyos mentális retardációig terjedt. Wentzel és munkatársai (2008) megjegyezték, hogy bár lehetséges a prenatális tesztelés, a 22q11.2 duplikáció fenotípusos kimenetelét nem lehet megjósolni.

A DiGeorge/velocardiofaciális szindróma egy gyakori rendellenesség, amely a 22q11.2 sávban a low-copy ismétlődések (LCR) rossz elrendeződéséből eredő mikrodelécióból ered. Bár a deléció és a duplikáció várhatóan azonos arányban fordul elő az LCR-mediált átrendeződések által okozott reciprok eseményként, nagyon kevés mikroduplikációt azonosítottak. Ensenauer és munkatársai (2003) 653 vizsgálatra utalt beteg közül 13 esetben azonosítottak 22q11.2-es mikroduplikációt, elsősorban interfázisú FISH-vel. A bakteriális mesterséges kromoszómákból (BAC) és P1 mesterséges kromoszómákból (PAC) származó FISH-szondákkal meghatározott duplikációk mérete 3,4 Mb és 6 Mb között változik, és úgy tűnik, hogy a cserepontok egy LCR-t érintik. A 15 rövid tandemismétlődésen alapuló molekuláris elemzés megerősítette a duplikációk méretét, és jelezte, hogy a 15 lokuszból legalább 1-ben triplikáció történt.

Cotter és munkatársai (2005) 372, DGS/VCFS-vizsgálatra utalt beteget vizsgáltak, és 30 olyan beteget azonosítottak, akiknél 22q11.2 deléciót mutattak ki. Interfázisú FISH-vel nem azonosítottak 22q11.2 mikroduplikációval rendelkező beteget. Azt javasolták, hogy a 22q11.2 mikroduplikáció szindróma gyakoriságának és fenotípusának jobb jellemzése érdekében egy változatosabb betegpopuláció, valamint a normális egyének szűrésével lehetne jobban jellemezni a 22q11.2 mikroduplikáció szindrómát.

Brunet és munkatársai (2006) 295, DGS/VCFS-hez társuló, igen változatos manifesztációjú beteget vizsgáltak, és 12 olyan beteget azonosítottak, akik 22q11.2 deléciót hordoztak, de 22q11.2 mikroduplikációval rendelkező beteget nem azonosítottak. A szerzők szerint ez ritka esemény a DGS/VCFS jellemzőivel rendelkező betegeknél.

Az általános populációban ritka gyakorisággal (0,1-1,0%) szegregálódó nagy kópiaszám-variánsok (CNV-k) mint neurológiai betegségek jelölt lókuszai vizsgálatára Itsara és munkatársai (2009) összehasonlították a 2500 egyénen végzett vizsgálatukban talált nagy CNV-ket a skizofrénia, autizmus és mentális retardáció 9 genomszéles körű vizsgálatában érintett személyekről közzétett adatokkal. Bizonyítékot találtak arra, hogy a 22q11.2 kromoszómán található duplikáció összefüggést mutat az autizmussal és a skizofréniával (CNV P = 0,330). Ebben a régióban 31 duplikációt azonosítottak; ezek közül 9 volt betegséggel összefüggő. Sokkal erősebb bizonyítékot kaptak az ebben a régióban található deléció és a neurológiai rendellenességek összefüggésére (lásd 600850).

Sahoo és munkatársai (2011) 38 779, a diagnosztikai laboratóriumba microarray-vizsgálatra utalt egyént elemeztek 20 feltételezett skizofrénia-érzékenységi lokuszt felölelő kópiaszám-variánsok jelenléte szempontjából. Azt is elemezték, hogy 6 skizofrénia miatt beutalt személynél talált, a kópiaszám-változatokkal átfedő kópiaszám-változatokkal rendelkező személyek vizsgálati indikációit is elemezték. Miután kizárták azokat a nagyobb nyereségeket vagy veszteségeket, amelyek a jelölt lókuszokon kívüli további géneket érintettek (pl. az egész kart érintő nyereségek/veszteségek), Sahoo és munkatársai (2011) 1113 egyént azonosítottak olyan kópiaszám-variánsokkal, amelyek skizofrénia-érzékenységi lókuszokat érintettek, és 37 olyan egyént, akiknél a kópiaszám-variánsok átfedésben voltak a skizofrénia miatt beutalt 6 egyénnél jelenlévőkkel. Közülük 1035-nek volt kópiaszám-változata a következő 6 rekurrens lókusz valamelyikén: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) és 22q11.2 (192430). A vizsgálat indikációi ezen 1150 személy esetében sokfélék voltak, és magukban foglalták a fejlődési késedelmet, az értelmi fogyatékosságot, az autizmus spektrumát és a többszörös veleszületett rendellenességeket. Sahoo és munkatársai (2011) 94 egyénnél azonosították a 22q11.2 mikroduplikációt; 10 de novo, 21 anyai öröklésű, 12 apai öröklésű és 51 ismeretlen öröklődésű volt. Az átlagos életkor a diagnózis felállításakor 9,2 év volt, a korhatár 0,8 és 43,3 év között mozgott, és a vizsgálat indikációi között többszörös veleszületett rendellenesség, veleszületett szívhiba, gyengélkedési zavar, autizmus, hipokalcémia, görcsrohamok, posztaxiális polydaktíliák és klublábak szerepeltek. Ez a duplikáció a laboratóriumukba utalt 23 250 esetből 63 esetben fordult elő, ami 0,27%-os gyakoriságot jelent, míg 5 674 kontrollban egyáltalán nem, ami 0,001-nél kisebb p-értéket jelent (lásd Itsara és mtsai., 2009). Sahoo és munkatársai (2011) arra a következtetésre jutottak, hogy vizsgálatuk eredményei – a skizofréniára való hajlamossági lókuszok addigi legnagyobb, genotípus-első elemzése – azt sugallják, hogy a skizofréniával összefüggésbe hozott kópiaszám-variánsok fenotípusos hatásai pleiotrópok, és közös biológiai útvonalak létezésére utalnak több idegrendszeri fejlődési állapot között.

Kaminsky és munkatársai (2011) bemutatták az addigi legnagyobb kópiaszám-variáns eset-kontroll vizsgálatot, amely 15 749 International Standards for Cytogenomic Arrays esetet és 10 118 publikált kontrollt foglalt magában, és 14 kópiaszám-variáns régiót érintő, ismétlődő deléciókra és duplikációkra összpontosított. A kontrollokhoz képest 14 deléció és 7 duplikáció szignifikánsan felülreprezentált volt az esetekben, ami patogénnek minősített klinikai diagnózist biztosított. A 22q11.2 duplikációt 32 esetben és 5 kontrollban azonosították 0,0011-es p-értékkel és 492 esetből 1 gyakorisággal.

Suzuki és munkatársai (2009) a 22q11.2 humán kromoszóma egy körülbelül 190 kB-os szegmensének – amely a TXNRD2 (606448), COMT (116790) és ARVCF (602269) géneket tartalmazza – túlterjedésének fejlődési hatását határozták meg bakteriális mesterséges kromoszóma (BAC) transzgenikus egerek viselkedésére. A BAC transzgenikus egereket és a vad típusú egereket 1 és 2 hónapos korukban vizsgálták kognitív képességeik, affektusokkal és stresszel kapcsolatos viselkedésük és motoros aktivitásuk szempontjából. A BAC transzgenikus egerek gyorsabban közelítették meg a jutalmazott célt (azaz az ösztönző tanulást), de a fejlődés során a késleltetett jutalmazott váltakozásban károsodtak. Ezzel szemben a BAC transzgénikus és a vad típusú egerek nem különböztek egymástól a késleltetés nélküli jutalmazott váltakozás, a spontán váltakozás, a prepulzusgátlás, a szociális interakció, a szorongással, stresszel és félelemmel kapcsolatos viselkedések és a motoros aktivitás terén. A vad típusú egerekhez képest a BAC transzgenikus egerek COMT-aktivitása 2-szer magasabb volt a prefrontális kéregben, a striatumban és a hippokampuszban. Suzuki és munkatársai (2009) szerint ennek a 22q11.2 szegmensnek a túlexpressziója fokozhatja az ösztönző tanulást és ronthatja a munkamemória tartós fenntartását, de nincs nyilvánvaló hatása a munkamemóriára önmagában, az affektus- és stresszel kapcsolatos viselkedésekre vagy a motoros kapacitásra. Ennek a 22q11.2 szegmens hozzájárulhat a fejlődés során a tanulás és a megismerés egy rendkívül szelektív fenotípusához.