Szinonimák: paracetamol-mérgezés
- Háttér
- Toxicitás
- Patofiziológia
- Klinikai jellemzők
- Az értékelés
- Az előzmények
- Vizsgálat
- Vizsgálatok
- Gondozás
- N-acetilcisztein kezelés
- Késői megjelenés
- Paracetamol-túladagolás terhesség alatt
- A szakrendelésre való beutalás kritériumai
- King’s College Hospital kritériumai a májátültetéshez paracetamol-indukált akut májelégtelenségben
- Prognózis
Háttér
A paracetamol széles körben elérhető, és az 1950-es évek óta létezik. Széles körben felírják és olcsón kapható vény nélkül, így gyakran túladagolásban szedett gyógyszer. Nagyon hasznos fájdalomcsillapító (önmagában vagy kombinációban) és lázcsillapító is. Általában 500 mg-os tabletta formájában kapható, de gyakran kombinálják más hatóanyagokkal különböző készítményekben.
Az Egyesült Királyságban a szándékos önkárosítás egyik leggyakoribb szerének számít. Angliában és Walesben 2016-ban 219 haláleset történt paracetamol és vegyületei által okozott mérgezés következtében. Ez 11%-os növekedést jelent az előző évhez képest. Egy angol háziorvosi vizsgálatban a 10-24 évesek körében a leggyakoribb önkárosító szerként szerepelt. A paracetamol-mérgezés az akut májelégtelenség (ALF) leggyakoribb oka.
A paracetamol-túladagolás előfordulásának csökkentése érdekében 1998-ban az Egyesült Királyságban olyan jogszabályokat fogadtak el, amelyek korlátozzák az egy vásárlással megvásárolható tabletták számát: Jelenleg 16 tabletta (a gyógyszertárakban legfeljebb 32 tabletta). Ezenkívül a paracetamolt buborékcsomagolásban szállították, így a tényleges tabletták beszerzése hosszabb időt vett igénybe.
A csomagok méretének korlátozása csökkentette a túladagolások méretét, a halálesetek és a májátültetések számát Angliában és Walesben, de Skóciában nem. Egyes szerzők azonban vitatják a csökkenést.
Nem szabad elfelejteni, hogy a paracetamol terápiás mennyiségben alkalmazva általában biztonságos és hatékony. Azonban >100mg/kg vagy >4 g naponta néhány napon át történő szedése ismert, hogy májkárosodást okozhat.
A paracetamol túladagolása szándékosan és véletlenül is előfordulhat – ez utóbbi a vény nélkül kapható kombinált készítmények nagy száma miatt. Gyermekeknél is gyakoriak a véletlen mérgezéses esetek.
Toxicitás
A bevitt paracetamol adagja alapján (testtömeg-kilogrammonként):
- 150 mg/kg-nál kevesebb – valószínűtlen.
- Több mint 250 mg/kg – valószínű.
- Több mint 12 g összesen – potenciálisan halálos.
A paracetamol azonban sok felnőttnél már 150 mg/kg körül súlyos vagy halálos mellékhatásokat okozhat. A betegek között jelentős eltérés van, ami az életkortól, az egészségi állapottól és a paracetamollal együtt szedett anyagoktól függ.
A szint magasabb a kisgyermekeknél.
Egy elméleti érv szól a fokozott kockázat mellett enzimindukció vagy alacsony glutationtartalékok esetén. Vannak esetjelentések krónikus alkoholizmusban szenvedőkről, akik viszonylag kis túladagolású vagy akár terápiás dózisú paracetamolt szedtek, és akiknél májelégtelenség alakult ki. Ezeknek az esetjelentéseknek a közelebbi vizsgálata azonban ellentmondásokat mutat, és azt sugallja, hogy nem egyértelmű, hogy ezek mindegyike érdemi bizonyítékot szolgáltat-e a hipotézis alátámasztására. Egy szakirodalmi áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy kevés jó minőségű klinikai bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy az emberek bármely csoportja nagyobb kockázatnak van kitéve a májkárosodás szempontjából, mint mások.
Patofiziológia
A paracetamol szájon át történő bevétele után jól felszívódik a gyomorból és a vékonybélből. A plazma csúcskoncentrációját egy óra alatt éri el, de folyékony vagy gyorsan felszívódó formában történő bevétel esetén ez 30 perc is lehet. Elsősorban a máj inaktiválja konjugáció útján, amely két metabolitot eredményez; glükuronidot vagy szulfátot. Ezután vesén keresztül ürül ki a vizelettel.
- Túladagolás esetén a májkonjugáció felborul, ami a paracetamol alternatív útvonalon történő metabolizációját eredményezi.
- Ez egy toxikus metabolitot, N-acetil-p-benzokinon-imint (NAPQI) eredményez, amely maga is inaktiválódik a glutation által, gyorsan megakadályozva minden károsodást.
- Amikor a glutationraktárak kb. 30% alá csökkennek, a NAPQI reakcióba lép a sejt nukleofil aspektusaival, ami nekrózishoz vezet. A nekrózis a májban és a vesetubulusokban következik be.
A toxikus hatás feltehetően fokozódik azoknál a betegeknél, akiknél a P450 rendszert olyan gyógyszerek indukálják, mint a rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin és alkohol. Ez alacsony glutationtartalékkal rendelkező betegeknél fordulhat elő:
- Genetikai eltérés.
- HIV-pozitív státusz.
- Alultápláltság.
- Alkohollal kapcsolatos vagy egyéb májbetegség.
A legújabb munkák azonban kétségbe vonják, hogy a P450 rendszer indukciója bármilyen hatással van-e a paracetamol toxicitására.
Úgy tűnik, hogy a gyermekbetegek (5 éves kor alatt) jobban viselik a paracetamol-mérgezést, ami talán a szulfátkonjugációs képességüknek, a NAPQI fokozott detoxifikációjának vagy a nagyobb glutationraktáraknak köszönhető. Nem szabad azonban feltételezni, hogy a gyermekek kezelésének a felnőttekétől eltérőnek kellene lennie, mivel kontrollált vizsgálatok nem támasztottak alá semmilyen alternatív gyermekgyógyászati terápiát.
Klinikai jellemzők
- A betegek az első 24 órában gyakran tünetmentesek, vagy nem specifikus hasi tüneteik vannak (pl. hányinger és hányás).
- A májnekrózis 24 óra elteltével kezd kialakulni (emelkedett transzaminázok, fájdalom a jobb felső kvadránsban és sárgaság), és akut májelégtelenségig terjedhet.
- A betegekben kialakulhat:
- Enkefalopátia.
- Oligúria.
- Hypoglikémia.
- Veseelégtelenség – általában a harmadik nap körül jelentkezik.
- Laktikus acidózis.
Az értékelés
Az előzmények
- Tabletták száma, készítmény, esetleges kísérő tabletták (a gyógynövényeket mint anyagokat, például az orbáncfüvet – enziminduktor – is tartalmazza).
- A túladagolás időpontja.
- Szuicid kockázat – hagytak-e feljegyzést?
- Vett-e alkoholt? Az akut alkoholfogyasztás gátolhatja a májenzimeket és csökkentheti a NAPQI toxin termelését, míg a krónikus alkoholizmus növelheti azt (bár az ezeket az aggodalmakat alátámasztó bizonyítékok inkább elméleti, mintsem tapasztalati alapon állnak).
Vizsgálat
- Általában nagyon keveset lehet találni, amíg a betegnél ALF nem alakul ki.
- Ha ALF alakul ki, a következőket lehet látni: sárgaság, májlebeny, encephalopathia és érzékeny hepatomegália.
Vizsgálatok
- Paracetamolszint: a paracetamolszintet az elfogyasztás után négy órával, vagy a beteg megérkezése után azonnal mérje, ha:
- A túladagolás ideje négy óránál hosszabb.
- Túladagolás lépcsőzetes adagolása (lépcsőzetes túladagolás esetén a szint nem értelmezhető, csak a bevétel megerősítésére).
- U&E, kreatinin – a veseelégtelenség keresése és az alapérték megállapítása érdekében.
- LFT: normális lehet, ha a beteg korán jelentkezik, de ALT >1000 IU/L-re emelkedhet. Ezt az enzimszintet a hepatotoxicitás jelzésére veszik.
- Glükóz: májnecrosisban gyakori a hipoglikémia – a kapilláris vércukorszintet óránként ellenőrizni kell.
- Véralvadási szűrés: a prothrombinidő a májelégtelenség súlyosságának legjobb mutatója, és az INR-t 12 óránként ellenőrizni kell.
- Arteriális vérgáz; acidózis már nagyon korai stádiumban is előfordulhat, még akkor is, ha a beteg tünetmentes. Az ALF-ben szenvedő betegek akár 10%-ánál is megfigyelhető.
- FBC és szalicilát szintek nem szükségesek rutinszerűen.
A folyamatban lévő tanulmányok a toxicitás biomarkereinek használatát vizsgálják a paracetamol túladagolás pontosabb előrejelzése érdekében, hogy megszűnjön a bevétel óta eltelt időre és a kezdeti adagra vonatkozó információkra való hagyatkozás (amelyeket gyakran a betegtől vagy harmadik féltől kapnak, és amelyek nagyon pontatlanok lehetnek).
Gondozás
Az előző órán belül potenciálisan toxikus dózist bevett személy azonnali kezelésével az Akut mérgezés – általános intézkedések című külön cikk foglalkozik.
A Gyógyszer- és Egészségügyi Termék Szabályozó Ügynökség (MHRA) 2012 szeptemberében módosította a paracetamol-túladagolás kezelésére vonatkozó irányelveket. Ezek jelentősen egyszerűsödtek, és egy frissített, egyvonalas nomogramot tartalmaznak.
Meg kell jegyezni, hogy ez a nomogram ultrakonzervatív, és hogy a paracetamol-túladagolás kezelését illetően nincs nemzetközi konszenzus.
Az acetilciszteint minden olyan betegnek, akinek az időzített plazma paracetamolszintje a 4 órával a bevétel után 100 mg/l és 15 órával 15 mg/l között húzott vonalra vagy a vonal fölé esik, acetilciszteint kell kapnia. Ez független attól, hogy milyen kockázati tényezői vannak a hepatotoxicitásnak.
Ha bármilyen kétség merül fel a bevétel időpontját illetően (beleértve az egy vagy több órán át tartó, lépcsőzetes túladagolást is), az acetilciszteint késedelem nélkül kell adni. Nem szükséges a kezelési nomogramra hivatkozni.
A módosított hatóanyag-leadású paracetamollal, intravénás paracetamollal, masszív paracetamoladagokkal (>1 g/kg) és többszörös gyógyszer-túladagolással összefüggő paracetamolmérgezést lehetőség szerint toxikológiai szakértővel kell megbeszélni.
Fullmináns májelégtelenség esetén irányítsuk az intenzív osztályra – az N-acetilciszteinnel (NAC) kezelteket az orvosi teamhez, az összes paraszuicidot pedig a pszichiátriai teamhez.
N-acetilcisztein kezelés
A NAC feltehetően számos védőmechanizmuson keresztül hat. A glutation prekurzoraként működik, elősegítve a maradék paracetamol normális konjugációját, és antioxidánsként működő tiolokat is szolgáltat. Gyakorlatilag 100%-os hatékonysággal megakadályozza a májkárosodást, ha a bevételtől számított nyolc órán belül adják be. Nyolc óra elteltével a hatékonyság meredeken csökken.
Három egymást követő intravénás infúziót kell adni, az alábbiak szerint:
- Első infúzió: 150 mg/testsúlykilogramm kezdeti betöltő adag 1 óra alatt.
- Második infúzió: 50 mg/kg a következő 4 órában.
- Harmadik infúzió: 100 mg/kg a következő 16 órában.
- A betegnek 21 órán keresztül összesen 300 mg/testtömegkilogramm dózist kell kapnia. Elhízott betegek esetében a dózis kiszámításakor 110 kg-os plafont kell alkalmazni.
- A NAC-kezelés folytatása (a harmadik infúzióban alkalmazott dózisban és sebességgel adva) szükséges lehet, az egyes betegek klinikai értékelésétől függően.
Az acetilcisztein alkalmazásának jelenleg nincsenek specifikus ellenjavallatai. Még ha korábban jelentett reakcióról van is szó, a kezelés előnyei meghaladják a kockázatokat.
Az egészségügyi szakemberek számára útmutatásul specifikus, testsúlyfüggő adagolási táblázatok állnak rendelkezésre. A gyermekek ugyanazokat az adagokat és kezelést kapják, mint a felnőttek, de csökkentett mennyiségű intravénás folyadékkal, mivel a folyadéktúlterhelés potenciális kockázatot jelent.
A teljes kezelés három egymást követő adagból áll, amelyeket egymás után adnak be, az infúziók között nincs szünet.
A kezelés általában a NAC megkezdése után a kezelés időtartama alatt folytatódik, függetlenül a plazmaszintektől. Ez általában 24 órát vesz igénybe. A NAC abbahagyható, ha a megfelelő paracetamolszint elvégzése előtt kezdték el, ha a szint a kezelési vonal alatt van (amikor a nomogram érvényes), és a betegnek normálisak az LFT-értékei és tünetmentes. A NAC-ot általában akkor folytatják, ha a vérvizsgálatok az első kúra után is jelentősen kórosak. A dózis a helyi protokolloktól függ, de gyakran a harmadik (utoljára adott) tasak mértékével megegyező.
A elbocsátás előtt célszerű újra ellenőrizni az INR-t, a veseteszteket és az LFT-értékeket. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy térjenek vissza, ha az elbocsátás után hányás jelentkezik.
Késői megjelenés
A lenyelés után több mint 24 órával jelentkező betegek kezelése ellentmondásos. A kezelést a Toxbase® részletezi, és az hasonló a túladagolást követő 8 és 24 óra közötti megjelenéshez.
- Mérje az INR-t, a kreatinint, az ALT-t és a vénás vér sav/bázis egyensúlyát vagy a bikarbonátot.
- Ha ezek bármelyike kóros, forduljon a legközelebbi Nemzeti Méreginformációs Központhoz (0870 600 6266).
- A beteg hosszú távú kezelés alatt áll enziminduktorokkal – pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, primidon, rifampicin, orbáncfű.
- A beteg rendszeresen túlzott mennyiségű alkoholt fogyaszt.
- A betegnek már fennálló májbetegsége van.
- A beteg valószínűleg glutation-hiányos – pl. étkezési zavarok, cisztás fibrózis, HIV-fertőzés.
NB: a plazma paracetamol koncentrációja >24 órával a túladagolás után valószínűleg még jelentős túladagolás után is a kimutatási határ alatt van. A 24 óránál több mint 24 órával a bevétel után mérhető paracetamol-koncentráció vagy nagyon nagy túladagolásra utal, vagy a bevétel időpontjában történt hibára, vagy lépcsőzetes túladagolásra utal. Azoknak a betegeknek, akiknél paracetamolt mutatnak ki, általában teljes antidotális terápiát kell adni.
Paracetamol-túladagolás terhesség alatt
A paracetamol a terhesség alatt túladagolásban bevett leggyakoribb gyógyszer. A keletkező toxikus metabolitok áthaladhatnak a placentán és az anyai és magzati májsejtek hepatocelluláris nekrózishoz vezethetnek.
A NAC képes megkötni a toxikus metabolitokat az anyai és magzati keringésben, amint áthalad a placentán. A NAC biztonságosnak tűnik a terhesség alatt, ezért adható.
A szakrendelésre való beutalás kritériumai
- Encephalopathia vagy emelkedett koponyaűri nyomás (ICP). A CNS-ödéma jelei közé tartozik a vérnyomás >160/90 mm Hg (tartós) vagy rövid ideig tartó emelkedés (szisztolés >200 mm Hg), bradycardia, dekerebrált testtartás, extenzív görcsök és rossz pupillareakciók. Az ICP monitorozása segíthet.
- INR >2,0 48 órakor vagy 48 óra előtt vagy >3,5 72 órakor vagy 72 óra előtt (tehát 12 óránként mérje az INR-t). A csúcsemelkedés 72-96 óra körül következik be. Az LFT-értékek nem jó markerei a májsejtek elhalásának.
- Veseelégtelenség (kreatinin >200 μmol/l). Figyelje a vizeletáramlást és a napi U&E és szérum kreatinint (ha >400 μmol/L, akkor hemodialízist alkalmazzon).
- Vér pH <7,3 (a tejsavas acidózis szöveti hipoxiát eredményez).
- Szisztolés vérnyomás <80 mm Hg a megfelelő folyadékpótlás ellenére.
- Hypoglikémia.
- Metabolikus acidózis (pH <7,3 vagy bikarbonát <18 mmol/L).
King’s College Hospital kritériumai a májátültetéshez paracetamol-indukált akut májelégtelenségben
Az eredeti, 1989-es kritériumok a következők voltak:
Transzplantációs listára kerül, ha:
- Arteriális pH <7.3 vagy artériás laktát >3,0 mmol/L megfelelő folyadék-újraélesztés után; VAGY
- Ha az alábbiak közül mindhárom előfordul 24 órán belül:
- Kreatinin >300 μmol/L.
- PT >100 másodperc (INR >6,5).
- III/IV. fokú enkefalopátia.
Erősen fontolóra kell venni a transzplantációt, ha:
- Arteriális laktát >3.5 mmol/L a korai folyadék-újraélesztés után.
A közelmúltban elérhetővé vált egy dinamikus online előrejelző modell, amely prospektív adatokon alapul, beleértve több mint 20 napi változó elemzését, amelyeket az intenzív osztályra való felvétel után három napon át szekvenciálisan értékeltek.
Prognózis
A súlyos májelégtelenség mortalitása jó szupportív ellátás mellett <5%.
Bár a májátültetés csak korlátozottan alkalmazható, a betegeket minél korábban, lehetőleg a második napon kell azonosítani. A jelenlegi adatok rossz prognózisra utalnak, ha:
- Az artériás pH <7,30 (hidrogénion-koncentráció >50 nmol/L) a túladagolást követő második napon vagy azt követően (a rossz prognózisú esetek ~70%-ában található).
- A 100 másodpercnél hosszabb protrombinidő (INR >6.5), plazma kreatinin >300 μmol/L és 3. vagy 4. fokú hepatikus enkefalopátia (csak 17%-os túlélési arány).
- A prothrombinidő növekedése a túladagolást követő harmadik és negyedik nap között.
A májátültetés valószínűleg ellenjavallt súlyos hipotenzióban, súlyos agyödémában és súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél.