Paracetamol

Acetaminofen (paracetamol)
4-(Acetilamino)fenol
CAS-szám	ATC-kód N02BE01
Kémiai képlet	C8H9NO2
Molekulatömeg	151.17
Biohasznosulása	nem 100%
Metabolizmus	hepatikus
Eliminációs felezési idő	1-hez.4 óra
Kiválasztás	vese
Pregnációs kategória	B (USA) A (Aus)
Fizikai tulajdonságok
olvadáspont	169°C
sűrűség	1.263 g/cm3
Oldhatóság vízben	1.4 g/100 ml (20°C) Ethanolban is oldódik
RTECS szám	AE4200000

Acetaminofen (USAN) vagy paracetamol (nemzetközi szabadnév) egy népszerű fájdalomcsillapító (fájdalomcsillapító) és lázcsillapító (lázcsökkentő) gyógyszer, amelyet fejfájás enyhítésére használnak, láz és kisebb fájdalmak, például ízületi és izomfájdalmak kezelésére. Számos megfázás és influenza elleni gyógyszer és számos vényköteles fájdalomcsillapító fő összetevője. Normál adagokban, felelősségteljesen alkalmazva hatásosnak és biztonságosnak tekinthető, de széles körű hozzáférhetősége és szűk terápiás indexe miatt nem ritka a véletlen vagy szándékos túladagolás. (Lásd alább a toxicitást.)

Az acetaminofen olyan szerves vegyület, amely gátolja a prosztagladinok szintézisét a központi idegrendszerben, ezáltal megemeli a szervezet fájdalomküszöbét, továbbá hatással van az agy hőszabályozó központjára, ezáltal csökkenti a lázat. Pontos mechanizmusa még kevéssé ismert. Más gyakori fájdalomcsillapítókkal, például az aszpirinnel és az ibuprofennel ellentétben a paracetamol nem rendelkezik gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, így nem tartozik a nem-szteroid gyulladáscsökkentők vagy NSAID-ok néven ismert gyógyszercsoportba. Normál adagokban a paracetamol az NSAID-oknál kisebb valószínűséggel irritálja a gyomornyálkahártyát és okoz gyomorfekélyt, és nem befolyásolja a véralvadást, a veséket vagy a magzati ductus arteriosust (mint az NSAID-ok). Lehetséges alternatíva az NSAID-okra allergiás vagy véralvadásgátlót szedők számára.

Az olyan fájdalomcsillapító gyógyszer, mint a paracetamol, használata természetesen csak egy a fájdalom kezelésére szolgáló sokféle megközelítés közül, amelynek különböző okai és hatásai vannak. A nem gyógyszeres kezelések és megelőző intézkedések közé tartozik az akupunktúra, a homeopátia, a természetgyógyászat, a kiropraktika, az étrendi változtatások és az ayurveda. Tekintettel az elme erejére, léteznek különböző elme-test terápiák is, mint például a hipnózis, a biofeedback, a meditáció és a vizualizáció. A fájdalom kezelésének kulcsa minden bizonnyal az ok megértése, valamint az, hogy megpróbáljuk megelőzni a fájdalmat, mielőtt az kialakulna, vagy felismerni a tüneteket és korán kezelni a problémát.

Az NSAID-okhoz hasonlóan és az opioid analgetikumokkal ellentétben az acetaminofen nem okoz eufóriát vagy hangulatváltozást. Az acetamol és az NSAID-ok előnye, hogy mentes a fiziológiai függőség, a kémiai függőség, a fiziológiai tolerancia és az elvonás problémáitól.

A paracetamol és az acetaminofen szavak egyaránt a vegyület kémiai nevéből származnak: N-acetil-para-aminofenol és para-acetil-amino-fenol.

történet

Az ókorban és a középkorban az egyetlen ismert lázcsillapító szerek a fűzfakéregben található vegyületek voltak (a szalicineként ismert vegyületcsalád, amely az aszpirin kifejlesztéséhez vezetett), valamint a cinchona-kéregben található vegyületek. A cinchona kéregből állították elő a malária elleni kinin nevű gyógyszert is. A kinin maga is lázcsillapító hatású. A szalicin és a szalicilsav finomítására és izolálására irányuló erőfeszítések a XIX. század közepén és végén folytak.

Amikor a cinchona fa az 1880-as években fogytán lett, az emberek alternatívák után kezdtek nézni. Az 1880-as években két lázcsillapítót fejlesztettek ki: 1886-ban acetanilidot és 1887-ben fenacetint. Ekkorra Harmon Northrop Morse már szintetizálta az acetaminofent a p-nitrofenol ónnal történő redukciója révén jégecetsavban. Bár ezt először 1873-ban végezték el, az acetaminofent még két évtizedig nem használták orvosilag. 1893-ban a fenacetint szedő személyek vizeletében acetaminofent fedeztek fel, amely fehér, kristályos, keserű ízű vegyületté koncentrálódott. 1899-ben megállapították, hogy az acetaminofen az acetanilid metabolitja. Ezt a felfedezést akkoriban nagyrészt figyelmen kívül hagyták.

1946-ban a Fájdalomcsillapító és Nyugtató Kábítószereket Tanulmányozó Intézet támogatást ítélt oda a New York-i Egészségügyi Minisztériumnak a fájdalomcsillapítókkal kapcsolatos problémák tanulmányozására. Bernard Brodie-t és Julius Axelrodot bízták meg annak vizsgálatával, hogy a nem aszpirin hatóanyagokat miért hozták összefüggésbe a methemoglobinémia, egy nem halálos kimenetelű vérbetegség kialakulásával. Brodie és Axelrod 1948-ban összekapcsolta az acetanilid használatát a methemoglobinémiával, és megállapította, hogy az acetanilid fájdalomcsillapító hatása az aktív metabolitjának, a paracetamolnak köszönhető. Ők az acetaminofen (paracetamol) használatát szorgalmazták, mivel annak nem voltak az acetanilid toxikus hatásai (Brodie és Axelrod 1948).

A termék 1955-ben került forgalomba az Egyesült Államokban “Tylenol” márkanév alatt.

1956-ban az Egyesült Királyságban 500 mg-os acetaminofen tabletta került forgalomba “Panadol®” kereskedelmi név alatt, amelyet a Frederick Stearns & Co. gyártott, a Sterling Drug Inc. leányvállalata. A Panadol® eredetileg csak receptre volt kapható, fájdalom- és lázcsillapításra, és úgy reklámozták, hogy “gyomorkímélő”, mivel az akkori fájdalomcsillapítók aszpirint tartalmaztak, ami ismert gyomorirritáló hatású. 1958 júniusában megjelent egy gyermekeknek szánt készítmény, a “Panadol Elixir®”.

1963-ban a paracetamol bekerült a brit gyógyszerkönyvbe, és azóta népszerűvé vált, mint olyan fájdalomcsillapító szer, amelynek kevés mellékhatása van, és kevés kölcsönhatása van más gyógyszerekkel.

Az acetaminofen amerikai szabadalma lejárt, és a gyógyszer generikus változatai az 1984. évi gyógyszerárversenyről és a szabadalmi idő helyreállításáról szóló törvény értelmében széles körben elérhetőek, bár bizonyos Tylenol-készítmények 2007-ig védettek. Az 1998. szeptember 3-án benyújtott 6,126,967 számú amerikai szabadalmat “Extended release acetaminophen particles.”

Az elérhető formák

A “Panadol”, amelyet Európában, Ázsiában, Ausztráliában és Óceániában forgalmaznak, egy széles körben elérhető márka, amelyet több mint 80 országban értékesítenek. Észak-Amerikában a paracetamol generikus formában vagy számos kereskedelmi név alatt kerül forgalomba: például “Tylenol” (McNeil-PPC, Inc.), “Anacin-3” és “Datril”. Egyes készítményekben a paracetamolt kombinálják az opioid kodeinnel, amelyet néha “co-codamol” (BAN) néven emlegetnek. Az Egyesült Államokban ez “Tylenol 1”, “Tylenol 2”, “Tylenol 3” és “Tylenol 4” néven kerül forgalomba, és csak receptre kapható. Az Egyesült Királyságban és számos más országban ezt a kombinációt “Tylex CD” és “Panadeine” néven forgalmazzák. Egyéb nevek: “Captin”, “Disprol”, “Dymadon”, “Fensum”, “Hedex”, “Mexalen”, “Nofedol”, “Pediapirin” és “Perfalgan”. A paracetamolt oxikodonnal is kombinálják, és az Egyesült Államokban “Percocet” néven forgalmazzák.”

Általában tabletta, folyékony szuszpenzió vagy kúp formájában adják. Az általános felnőtt adag 500 mg-1000 mg naponta négyszer. Az ajánlott maximális napi adag, felnőttek számára, 4 gramm. A 150 mg/kg vagy 7,5 g feletti adagok felnőtteknél valószínűleg májkárosodást (májkárosodást) okoznak.Az ajánlott adagokban a paracetamol gyermekek és csecsemők, valamint felnőttek esetében is biztonságosnak tekinthető.

A paracetamol széleskörű hozzáférhetősége miatt gyakran alábecsülik a hatékonyságát.

A hatásmechanizmus

A paracetamolról régóta feltételezik, hogy a szerkezet hasonlósága miatt az aszpirinhez hasonló hatásmechanizmussal rendelkezik. Vagyis feltételezték, hogy a paracetamol a fájdalom- és lázfolyamatokban szerepet játszó prosztaglandinok termelésének csökkentésével, a ciklooxigenáz (COX) enzim gátlásával hat.

Az aszpirin és a paracetamol hatása között azonban fontos különbségek vannak. A prosztaglandinok részt vesznek a gyulladásos válaszban, de a paracetamolnak nincs számottevő gyulladáscsökkentő hatása. Továbbá a COX tromboxánokat is termel, amelyek segítik a véralvadást – az aszpirin csökkenti a véralvadást, de a paracetamol nem. Végül, az aszpirin és a többi NSAID általában káros hatással van a gyomornyálkahártyára, ahol a prosztaglandinok védő szerepet töltenek be, de a paracetamol biztonságos.

Míg az aszpirin a COX irreverzibilis gátlójaként hat, és közvetlenül blokkolja az enzim aktív helyét, addig Boutaud és munkatársai (2002) azt találták, hogy a paracetamol közvetve blokkolja a COX-et, és hogy ez a blokkolás peroxidok jelenlétében hatástalan. Ez magyarázhatja, hogy a paracetamol miért hatékony a központi idegrendszerben és az endotélsejtekben, de nem a vérlemezkékben és az immunsejtekben, amelyekben magas a peroxidok szintje.

Swierkosz és munkatársai (2002) olyan adatokat közöltek, amelyek arra utalnak, hogy a paracetamol szelektíven blokkolja a COX enzim egy olyan változatát, amely különbözik az akkor ismert COX-1 és COX-2 változatoktól. Ezt az enzimet ma COX-3-nak nevezik. A pontos hatásmechanizmusa még kevéssé ismert, de a jövőbeli kutatások további betekintést nyújthatnak a működésébe.

Metabolizmus

Az acetaminofen elsősorban a májban metabolizálódik, ahol a szulfátokkal és glükuronidokkal történő konjugáció révén nagy része inaktív vegyületekké alakul, majd a vesék útján kiválasztódik. Csak egy kis része metabolizálódik a máj citokróm P450 enzimrendszerén keresztül. Az acetaminofen toxikus hatása egy kisebb mértékű alkiláló metabolitnak (N-acetil-p-benzo-kinon-iminnek) köszönhető, nem magának az acetaminofennek vagy bármelyik fő metabolitjának. Ez a toxikus metabolit szulfhidrilcsoportokkal lép reakcióba. Szokásos dózisokban gyorsan detoxifikálódik azáltal, hogy visszafordíthatatlanul egyesül a glutation szulfhidrilcsoportjával, és egy nem toxikus konjugátum keletkezik, amely végül a vesék által kiválasztódik.

Fájdalomkezelés

Mivel a fájdalom okai és hatásai sokfélék, a kezelések is különbözőek, mind az akut, mind a krónikus fájdalom esetében. A fájdalomcsillapító gyógyszer, például a paracetamol alkalmazása csak egy megközelítés, amely önmagában vagy más kezelésekkel együttműködve is alkalmazható. Az “alternatív gyógyászat” egy tág kategória, amely magában foglalja az általában a hagyományos nyugati orvosláson kívül esőnek tekintett kezeléseket (és megelőző intézkedéseket), például az akupunktúrát, a homeopátiát, a természetgyógyászatot és a csontkovácsolást. Az ájurvéda a védikus kultúrában gyökerező orvosi megközelítés. A “kiegészítő orvoslás” magában foglalja azokat a kezeléseket vagy terápiákat, amelyeket a hagyományos orvoslással együtt végeznek, mint például az akupunktúra alkalmazása a fájdalom csökkentésére a műtét során érzéstelenítés helyett. A “holisztikus orvoslás” (elme és test) az egész embert igyekszik kezelni, a fizikai test vagy a tüneteket okozó szervek mellett a mentális, érzelmi és spirituális aspektusokra is odafigyelve. Olyan kezeléseket foglal magában, mint a hipnózis, a meditáció, a relaxációs technikák és a vizualizáció. Azok a kezelések, amelyek a test saját gyógyító erejére támaszkodnak, a “természetes gyógyászat” kategóriájába sorolhatók, és ide tartoznak a gyógynövényes gyógymódok, valamint a diéta- és vízterápiák.

Az elme hatékony eszköz, ha nem is a legerősebb eszköz lehet a fájdalom kezelésében. Egyesek megtanulják, hogy akár érzéstelenítés nélkül is alávessék magukat egy műtétnek. Továbbá, néha a fájdalom az elme és a test szétválasztásának tulajdonítható, például a fejfájás akkor keletkezik, amikor az ember egy tevékenységgel foglalkozik, de valami teljesen másra vagy távoli dologra koncentrál és aggódik. Ezért fontos, hogy a fájdalom kezelésében figyelembe vegyük az emberi lét belső aspektusait.

A fájdalom okának megértése alapvető fontosságú a probléma kezelésében. A fájdalom a testben lévő diszharmónia jele. A fájdalomcsillapító gyógyszerek használata a tünetek elfedésére az okok kezelése nélkül krónikus állapotokhoz vezethet. Szintén kulcsfontosságú a megelőző intézkedések megtétele a fájdalom megjelenése előtt, vagy a tünetek korai felismerése és a probléma megelőzése.

Toxicitás

Áttekintés

Az acetaminofen szűk terápiás indexszel rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy a szokásos adag közel van a túladagoláshoz, ami viszonylag veszélyes anyaggá teszi.

Az acetaminofen 10 gramm feletti egyszeri adagok vagy napi 5 gramm feletti krónikus adagok jól táplált, alkoholt nem fogyasztó, vagy napi 4 gramm feletti adagok rosszul táplált, alkoholt fogyasztó személynél jelentős májkárosodást okozhatnak. Időszerű kezelés nélkül a paracetamol-túladagolás napokon belül májelégtelenséghez és halálhoz vezethet. Mivel a gyógyszer széles körben vény nélkül kapható, néha öngyilkossági kísérletekhez használják.

Az acetaminofent nem szabad alkoholfogyasztás után szedni, mert a máj az alkohol lebontásával foglalkozva nem tudja megfelelően ártalmatlanítani az acetaminofent, így megnő a májkárosodás kockázata.

Az acetaminofen felelősségteljes használat esetén a fájdalomcsillapításra rendelkezésre álló egyik legbiztonságosabb gyógyszer. A gyógyszer nem hat a ciklooxigenáz rendszerre, így nem okoz károsodást a nyelőcsőben, a gyomorban, a vékony- vagy vastagbélben, ellentétben az NSAID-okkal. Ezenkívül a vesebetegségben szenvedő betegek képesek a paracetamol szedésére, míg a NSAID-ok egyes betegeknél akut veseelégtelenséget okozhatnak. Az acetaminofenből hiányoznak a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos problémák is. Fájdalomcsillapító ereje nem gyulladásos állapotokban egyenértékű a NSAID-okkal, amennyiben a paracetamol adagja megfelelő. Naponta háromszor egy gramm paracetamol egyenértékű az NSAID-ok által osteoarthritisben nyújtott fájdalomcsillapítással, például. Ha amitriptilinnel együtt adják, napi kétszer 50 mg-ot, a kombináció ugyanolyan hatékony, mint a paracetamol kodeinnel, de fájdalomcsillapítóként nem veszít hatékonyságából idővel, mint a narkotikumok krónikus adása. Az aszpirinnel ellentétben a paracetamol nem járul hozzá a Reye-szindróma kockázatához vírusos betegségben szenvedő gyermekeknél. Ezek a tényezők tették a paracetamolt a kórházi betegek enyhe és mérsékelt fájdalomcsillapítójává, és a járóbeteg-ellátás vezető fájdalomcsillapítójává.

A paracetamol rendkívül mérgező a macskákra, ezért semmilyen körülmények között nem adható nekik. A lenyelés gyanúja esetén azonnal állatorvoshoz kell vinni fertőtlenítés céljából.

A toxicitás mechanizmusa

Amint fentebb említettük, az acetaminofen többnyire szulfát- és glükuronidkonjugáció útján alakul át inaktív vegyületekké, egy kis része pedig a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül metabolizálódik. A citokróm P450 rendszer oxidálja az acetaminofent, és egy erősen reaktív köztes metabolitot, N-acetil-p-benzo-kinon-imint (NAPQI) állít elő. Normál körülmények között a NAPQI-t glutationnal való konjugációval detoxifikálják.

Az acetaminofen toxicitás esetén a szulfát- és glükuronid-utak telítődnek, és több acetaminofen kerül a citokróm P450 rendszerbe, hogy NAPQI-t termeljen. Ezt követően a májsejtek glutationkészletei kimerülnek, és a NAPQI szabadon reagálhat a sejtmembrán molekulákkal, ami kiterjedt májsejtkárosodáshoz és halálhoz vezet, klinikailag akut májnekrózishoz vezet. Állatkísérletekben a máj glutationjának 70 százalékát kell kimeríteni ahhoz, hogy a hepatotoxicitás bekövetkezzen.

A toxicitás kockázati tényezői

A paracetamol toxikus dózisa igen változó. Felnőtteknél 10 gramm vagy 140 mg/kg feletti egyszeri adagok ésszerű valószínűséggel okoznak toxicitást. Felnőtteknél a 25 grammnál nagyobb egyszeri adagok nagymértékben veszélyeztetik a halálozást. Toxicitás akkor is előfordulhat, ha 24 órán belül több kisebb adag meghaladja ezeket a szinteket, vagy akár kisebb adagok krónikus lenyelése esetén is. Gyermekeknél azonban a paracetamol véletlen túladagolása ritkán okoz megbetegedést vagy halált. Ez részben a gyermekek éretlen citokróm P450 (CYP) enzimrendszerének tudható be. A túlzott alkoholfogyasztás károsíthatja a májműködést és növelheti a paracetamol potenciális toxicitását. Emiatt másnaposság esetén más fájdalomcsillapítók, például aszpirin vagy ibuprofén alkalmazása javasolt.

Egyének hajlamosabbak a hepatotoxicitásra, már napi 4 g/nap toxikus dózis esetén, és már napi 6 g/nap esetén is bekövetkezhet a halál. A koplalás kockázati tényező, valószínűleg a máj glutationkészleteinek kimerülése miatt. Jól dokumentált, hogy a CYP2E1 induktor izoniazid egyidejű alkalmazása növeli a májtoxicitás kockázatát, bár nem világos, hogy a CYP2E1 indukciója összefüggésben van-e a májtoxicitással ebben az esetben (Crippin 1993; Nolan és mtsi. 1994). A krónikus alkoholizmus, amely szintén indukálja a CYP2E1-et, szintén jól ismert, hogy növeli az acetaminophen által kiváltott hepatotoxicitás kockázatát (Zimmerman & Maddrey 1995). Más, CYP enzimeket indukáló gyógyszerek, például antiepileptikumok (beleértve a karbamazepint, fenitoint, barbiturátokat stb.) egyidejű alkalmazása szintén kockázati tényezőként jelentkezett.

Tünetek és károsodás

Az acetaminofen túladagolásban szenvedő egyéneknél az első 24 órában általában nincsenek specifikus tünetek. Bár kezdetben gyakori az étvágytalanság, hányinger, hányás és diaforézis, ezek a tünetek néhány óra múlva megszűnnek. E nem specifikus tünetek megszűnése után az egyének általában jobban érzik magukat, és azt hihetik, hogy a legrosszabbnak vége. Ha toxikus dózis szívódott fel, a rövid ideig tartó viszonylagos jó közérzet után az egyénnél nyílt májelégtelenség alakul ki. Tömeges túladagolás esetén a májelégtelenséget megelőzően kóma és metabolikus acidózis léphet fel.

A károsodás általában a hepatocitákban következik be, ahogy azok metabolizálják a paracetamolt. Akut veseelégtelenség is előfordulhat azonban. Ezt általában vagy hepatorenális szindróma vagy többszervi elégtelenség okozza. Az akut veseelégtelenség lehet a toxicitás elsődleges klinikai megnyilvánulása is. Ezekben az esetekben lehetséges, hogy a toxikus metabolit nagyobb mértékben termelődik a vesében, mint a májban.

A paracetamol prognózisa a dózistól és a megfelelő kezeléstől függően változik. Egyes esetekben a masszív májnekrózis fulmináns májelégtelenséghez vezet, melynek szövődményei vérzés, hipoglikémia, veseelégtelenség, hepatikus encephalopathia, agyi ödéma, szepszis, többszervi elégtelenség és napokon belüli halál. Sok esetben a májnekrózis lefolyhat, a májfunkció visszatérhet, és a beteg túlélheti a májfunkció néhány héten belüli normalizálódását.

Diagnózis

A májtoxicitás jelei egy-négy napon belül kialakulhatnak, bár súlyos esetekben 12 órán belül nyilvánvalóvá válhatnak. A jobb felső kvadránsban érzékenység lehet jelen. A laboratóriumi vizsgálatok masszív májnekrózisra utaló jeleket mutathatnak emelkedett aszpartát-transzamináz (AST), alanin-transzamináz (ALT), bilirubin és meghosszabbodott véralvadási idő (különösen emelkedett protrombinidő) mellett. Paracetamol-túladagolás után, ha az AST és az ALT meghaladja az 1000 IU/L értéket, diagnosztizálható a paracetamol által kiváltott hepatotoxicitás. Az AST- és ALT-szintek azonban meghaladhatják a 10 000 IU/L-t is. Általában az AST valamivel magasabb, mint az ALT az acetaminofen által kiváltott hepatotoxicitásban.

Léteznek olyan gyógyszer-nomogramok, amelyek a toxicitás kockázatát a szérum acetaminofen-koncentrációja alapján becsülik meg egy adott számú órával a bevételt követően. A potenciális hepatotoxicitás kockázatának meghatározásához a paracetamolszintet a standard nomogram mentén kell követni. A lenyelést követő első négy órában mért paracetamolszint alábecsülheti a szervezetben lévő mennyiséget, mivel a paracetamol felszívódása a gyomor-bél traktusból még folyamatban lehet. A paracetamolszint kezdeti mérésének késleltetése ennek figyelembevétele érdekében nem ajánlott, mivel a kórtörténet ezekben az esetekben gyakran gyenge, és a toxikus szint bármikor okot ad az antidotum beadására. (Lásd alább.)

Kezelés

A szövődménymentes paracetamol-túladagolás kezelése, hasonlóan bármely más túladagoláshoz, a gyomor-bélrendszeri dekontamináció. Emellett fontos szerepet játszik az N-acetilcisztein (NAC) adása (akár intravénásan, akár szájon át). A gyomormosással és/vagy aktív szén beadásával történő gyomor- és bélfertőtlenítés tekintetében az orvosnak jelentős mozgástere van. Az acetaminofen felszívódása a gyomor-bél traktusból normális körülmények között két órán belül befejeződik. Ez némileg lelassul, ha étellel együtt veszik be. Az ipecaknak nincs szerepe az acetaminofen-túladagolásban, mivel az általa kiváltott hányás késlelteti az aktív szén és a (szájon át szedhető) NAC hatékony adagolását. A gyomormosás az acetaminofen lenyelését követő első két-négy órában hasznos.

Az aktív szén gyakran hasznosabb, mint a gyomormosás. Az aktív szén jól felszívja a paracetamolt, ezért csökkenti annak gyomor-bélrendszeri felszívódását. Az aktív szén beadása kisebb aspirációs kockázatot is jelent, mint a gyomormosás. Korábban vonakodtak aktív szenet adni paracetamol-túladagolás esetén, mert attól tartottak, hogy a NAC is felszívódhat. Vizsgálatok kimutatták, hogy a szájon át adott NAC legfeljebb 39%-a szívódik fel, ha a kettőt együtt adják be. Más tanulmányok kimutatták, hogy az aktív szén a klinikai eredmény szempontjából előnyösnek tűnik. Egységes egyetértés van abban, hogy az aktív szenet a paracetamol-túladagolás első négy órájában kell beadni; az aktív szén beadása az első négy óra után klinikai megítélés kérdése, és jóindulatú terápiának minősül. Ha fennáll a gyanú, hogy a paracetamollal együtt más gyógyszereket is bevettek, akkor aktív szenet kell adni. Ellentmondásos ajánlások vannak arra vonatkozóan, hogy változtatni kell-e az orális NAC adagolásán az aktív szén beadása után, sőt, egyáltalán kell-e változtatni a NAC adagolásán.

A NAC feltehetően úgy működik, hogy szulfhidrilcsoportokat biztosít a toxikus metabolitokkal való reakcióhoz, hogy azok ne károsítsák a sejteket. Ha a NAC-ot a lenyelést követő nyolc órán belül adják, a NAC megbízhatóan megakadályozza a toxicitást. Ha a NAC-ot több mint nyolc órával a paracetamol lenyelése után kezdik adni, hatékonysága meredeken csökken, mert a májban a toxikus események kaszkádja már megkezdődött, és az akut májnekrózis és a halálozás kockázata drámaian megnő.

A szájon át adható NAC (az Egyesült Államokban “Mucomyst®” néven kapható) biztonságos gyógyszer, terhesség alatti paracetamol-túladagolás esetén javallott, és életveszélyes mellékhatások nem jelentkeznek. A gyártó ajánlása szerint enkefalopátia fennállása esetén kerülni kell az adagolást, mivel elméletileg fennáll az az aggály, hogy az enkefalopátia súlyosbodhat. Az intravénás NAC az Amerikai Egyesült Államokon kívül kereskedelmi forgalomban kapható (“Parvolex®” néven). 2004 elején az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala engedélyezte egy pirogénmentes NAC-készítmény (Acetadote) 20 órán keresztül történő folyamatos intravénás infúzióra (teljes dózis 300 mg/kg) a lenyelést követő tíz órán belül jelentkező betegeknél. Ezt a készítményt évek óta sikeresen alkalmazzák más országokban, többek között Ausztráliában, Kanadában és Nagy-Britanniában. Az ajánlott adagolás 150 mg/kg betöltő adag infúzióját jelenti 15 perc alatt, amelyet 50 mg/kg infúzió követ négy órán keresztül; az utolsó 100 mg/kg infúzió a protokoll fennmaradó 16 órájában történik. Az orális készítményt a kórházi gyógyszerész fel is hígíthatja és szűrősterilizálhatja intravénás használatra. Jó választás olyan betegeknél, akik nem tolerálják az enterális NAC-ot, vagy akiknél az enterális bevitel ellenjavallt. Az intravénás NAC allergiás reakciókkal, például anafilaxiával és hörgőgörccsel jár.

A klinikai gyakorlatban, ha a beteg több mint nyolc órával a paracetamol-túladagolás után jelentkezik, akkor az aktív szén valószínűleg nem hasznos, és a NAC-ot azonnal el kell kezdeni. Korábbi előfordulás esetén az orvos adhat aktív szenet, amint a beteg megérkezik, elkezdheti a NAC adását, és megvárhatja a laboratóriumi paracetamolszintet. Ha a beteg kevesebb mint nyolc órával az acetaminofen-túladagolás után jelentkezik, a súlyos májtoxicitás kockázata ritka. Ha egy másik bevitt gyógyszer miatt ismételt szénadagolásra van szükség, akkor a szén és a NAC további adagjait kétóránként kell elosztani. A NAC akkor a leghatékonyabb, ha korán adják, de még akkor is jótékony hatású, ha akár 48 órával az acetaminofen lenyelése után adják.

Általában az orális NAC-ot enterálisan adják 140 mg/kg betöltő adagban, amelyet további 17 adagban négyóránként 70 mg/kg követ. A NAC-ot nehéz lehet beadni az íze és a hányingerre és hányásra való hajlama miatt. A tolerálhatóság maximalizálása érdekében a kereskedelmi forgalomban kapható 10 vagy 20 százalékos oldatokból 5 százalékosra hígítható.

A laboratóriumi alapvizsgálatoknak tartalmazniuk kell a bilirubin, AST, ALT és prothrombin időt (INR-rel). A vizsgálatokat legalább naponta meg kell ismételni. Ha megállapítást nyert, hogy potenciálisan toxikus túladagolás történt, a NAC-ot a teljes 17 adagos kezelés során folytatni kell, még azután is, hogy a paracetamol szintje a vérben nem lesz kimutatható. Ha májelégtelenség alakul ki, a NAC-ot a szokásos 17 adagon túl is folytatni kell a májfunkció javulásáig vagy a beteg májátültetéséig.

A paracetamol-túladagolás halálozási aránya a bevétel után két nappal kezd emelkedni, a negyedik napon éri el a maximumot, majd fokozatosan csökken. A rossz lefolyású betegeket korán fel kell ismerni, és olyan központba kell szállítani, amely képes májátültetésre.

Az acidémia a legveszélyesebb mutatója a valószínű halálozásnak és a transzplantáció szükségességének. Transzplantáció nélkül 95 százalékos halálozási arányról számoltak be azoknál a betegeknél, akiknek a pH-értéke dokumentáltan 7,30 alatt volt.

A rossz prognózis egyéb mutatói közé tartozik a veseelégtelenség, a harmadik vagy rosszabb fokú hepatikus encephalopathia, a jelentősen emelkedett prothrombinidő vagy a prothrombinidő emelkedése a harmadik és a negyedik nap között. Egy vizsgálat kimutatta, hogy a normális érték 10 százalékánál kisebb V faktorszint rossz prognózist jelez (91 százalékos halálozás), míg a VIII-as faktor V faktor 30-nál kisebb aránya jó prognózist jelez (100 százalékos túlélés).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, and J. A. Oates. 2002. A paracetamol mint a prosztaglandin H2-szintázok gátlója sejtspecifikusságának meghatározói. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Teljes szöveg. Retrieved February 11, 2016.
• Brodie, B. B., and J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoxicitás: izoniazid általi potenciálás. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, and S. D. Nelson. 1994. A paracetamol használatával összefüggő hepatotoxicitás tuberkulózis miatt többszörös gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin és R. M. Botting. 2002. A paracetamol hatása a ciklooxigenázokra egér és nyúl szövet- és sejthomogenátumaiban. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., and W. C. Maddrey. 1995. Acetaminofen (paracetamol) hepatotoxicitás rendszeres alkoholfogyasztás mellett: a terápiás melléfogások eseteinek elemzése. Hepatology 22(3): 767-73. PMID 7657281.